Кризанлизумаб улучшает соответствие потребности тканей в кислороде у пациентов с серповидноклеточной анемией (SEG101)

Задачи Основные задачи 1. Исследователи проверят, улучшает ли SEG101 соответствие спроса и предложения у пациентов с серповидноклеточной анемией, измеряемой по изменению оксигенации тканей с помощью NIRS.

а) Измеряется как процент насыщения оксигемоглобином (%).

Второстепенные цели

1. Вторичными мерами для оценки изменения оксигенации тканей будут

   1. В соматическом периферическом кровообращении - микроциркуляторную перфузию в покое и постишемию по данным лазерной допплерографии, венозную сатурацию кислородом по газам венозной крови и кооксиметрию, вазоконстрикцию по плетизмографии.
   2. В мозговом кровообращении - кровоток по артериальной спиновой маркировке, функция МРТ головного мозга и ответ на провокацию CO2, сагиттальный синус сатурации по TRUST и экстракция кислорода тканями по асимметричному спиновому эхо.
   3. В легочной сосудистой сети - Легочное кровообращение - исследование во сне, пульсоксиметрия для определения оксигенации и вазоконстрикции с помощью плетизмографии, скорости трикуспидальной регургитации (TRV) с эхо-маркерами диастолической функции, чтобы сбалансировать этиологию TRV легочных сосудов и левого сердца.

2. Определите взаимосвязь между биомаркерами SDM и уровнем гемоглобина (анемия).

   а) Гемоглобин и гематокрит для взаимодействия между SDM и анемией

3. Исследователи определят, предсказывает ли низкий SDM функцию конечного органа при серповидноклеточной анемии по сравнению с контрольной группой. Этими конечными точками будут ассоциации, специфичные для органа:

   а) рСКФ и анализ мочи на почки, фиброз миокарда, систолическую/диастолическую функцию сердца, тропонин и NT-pro-BNP

4. Взаимосвязь между маркерами клеточной адгезии, окислительного стресса и воспаления, растворимой VCAM и растворимой P-селекцией.

   а) Взаимодействие СДМ с растворимыми маркерами спаек и воспаления.

5. Исследователи будут определять взаимодействия в зависимости от возраста и пола.

   а) Пол и гендерные различия будут действовать как ковариаты для всех показателей, поскольку многие показатели сердечно-сосудистой системы имеют значительные половые различия.

6. Клинические показатели результатов

   1. История ЛОС и предполагаемая нагрузка ЛОС.
   2. Отклонения артериального давления и ЭКГ/аритмии

Общий дизайн: исследование будет проводиться в одном крупном Центре передового опыта по серповидно-клеточной анемии Детской больницы Лос-Анджелеса в Калифорнии, у 20 пациентов с серповидно-клеточной анемией, которые будут получать терапию SEG101, и у 10 пациентов с серповидно-клеточной анемией, которые не будут получать терапию. . Полные критерии включения и исключения определены в разделе, посвященном людям, но пациенты с серповидно-клеточной анемией должны быть в возрасте 16 лет и старше (чтобы иметь возможность участвовать в МРТ-обследовании без анестезии) и не нуждаться в госпитализации или посещении отделения неотложной помощи в течение одного месяц до исследования. Вся когорта будет сбалансирована по полу.

Эффекты SEG101 будут оцениваться у 20 пациентов с SCD, не получавших трансфузии. На рис. 3 представлена ​​схема исследования. После комплексной исходной оценки за месяц до начала исследования пациенты будут начинать с дозы 5 мг/кг массы тела, начиная с 1-й недели с последующей дозировкой на 3-й и 7-й неделе, а затем каждые 4 недели до 23-й недели, что будет введена последняя доза (всего 7 доз). Лаборатории безопасности будут привлекаться при каждом посещении инфузии. Это не будет рандомизированное контрольное исследование. Последующий телефонный звонок будет на следующий день после получения лекарства. Комплексное исследование крови и сосудов повторяют через 3 и 6 месяцев лечения.

В общей сложности 10 субъектов SCD будут набраны из гематологической клиники CHLA, что приведет к аналогичному распределению гемоглобина SS и Sß0. Участники будут обследованы дважды: один раз в начале исследования, время 0, и один раз в конце исследования, через 6 месяцев. Участники пройдут те же процедуры церебрального, периферического и сердечно-легочного тестирования, что и пациенты, проходящие терапию. Участникам также будут ежемесячно звонить по телефону, чтобы определить клинические результаты, такие как частота кризисов, использование лекарств, госпитализации и другие соответствующие клинические данные, которые могут возникнуть.

Это нерандомизированное открытое пилотное интервенционное исследование, в котором оценивается влияние SEG101 на SDM у пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD). Исследователи планируют зарегистрировать 20 пациентов с ВСС, которые получат SEG101. Исследователи также зарегистрируют 10 субъектов SCD, которые пройдут все процедуры тестирования, но не будут получать лечение SEG101. Исследователи будут оценивать три сосудистых русла: 1. Периферическое кровообращение кисти/руки (первичное), 2. Мозг (первичное) и 3. Сердце (исследовательское).

Конкретные меры SDM приведены в таблице 1. Хотя SDM в настоящее время не может быть оценен в сердце, сердце представляет собой критическую мишень для дисфункции органов-мишеней (Цель 2) из-за его высоких метаболических потребностей и предрасположенности к микрососудистым повреждениям.

Популяция пациентов

Исследуемая популяция - пациенты с серповидноклеточной анемией

Прерывание или прекращение лечения

Пациенты могут добровольно выйти из исследования или быть исключены из него по усмотрению исследователя в любое время.

Лечение/прием лекарств

Это открытое исследование SEG101. Все пациенты будут проходить оценку периферического SDM в руке/кисти до и сразу после начала терапии SEG101. МРТ-обследования будут проводиться до начала терапии SEG101 во время первоначального исследовательского визита, но не будут иметь исследований сразу после терапии. Пациенты будут иметь два повторных исследования через 3 месяца и 6 месяцев (окончание исследования). Участники получат SEG101 в дозе 5 мг/кг массы тела путем внутривенной инфузии Qmonth, и это будет представлять собой «лечение».

Ожидаемые побочные эффекты

Предыдущие исследования продемонстрировали эффективность внутривенного введения SEG101 в дозе 5 мг/кг массы тела для снижения частоты болевых кризов. Это одобренный FDA препарат для предотвращения болевого криза при внезапной сердечной смерти. В клиническом исследовании фазы 2 наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (18%), артралгия (18%), головная боль (17%), боль в конечностях (17%), боль в спине (15%), инфекция мочевыводящих путей ( 14%), мышечно-скелетная боль (12%), инфекция верхних дыхательных путей (11%), лихорадка (11%), диарея (11%), зуд (8%), рвота (8%) и боль в груди (2%) . Они были получены в ходе клинических испытаний SUSTAIN Phase 2.

Использование других лекарств, стандарт лечения

Стандартные методы лечения не будут остановлены или изменены. Исследователи будут поощрять всех практикующих врачей поддерживать прием лекарств до исследования в течение всего периода исследования, однако исследователи не будут требовать этого. Главный врач может корректировать другие лекарства, если участники сочтут необходимыми для своего лечения. Использование гидроксимочевины пациентом с СС будет регистрироваться для проверки физиологической реакции (изменения в головном мозге и периферическом кровотоке) и контроля эффекта гидроксимочевины. Использование или неиспользование гидроксимочевины не является противопоказанием для участия в этом исследовании, однако для участия пациентам потребуется устное согласие их основного гематолога. Терапия HU должна проводиться в клинически переносимой дозе в течение как минимум 6 месяцев до начала терапии SEG101. Терапия HU не будет корректироваться или начинаться в течение периода исследования и не будет считаться «лечением» для целей исследования.