A krizanlizumab javítja a szövetek oxigénellátási keresletének megfelelőségét sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegeknél (SEG101)

Célok Elsődleges célok 1. A kutatók azt fogják tesztelni, hogy a SEG101 javítja-e a kínálat-kereslet egyezést sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegeknél, a szöveti oxigénellátás NIRS általi változásával mérve.

a) Ezt az oxihemoglobin telítettség százalékában (%) mérjük.

Másodlagos célok

1. A szöveti oxigenizáció változásának értékelésére szolgáló másodlagos intézkedések a következők

   1. A szomatikus perifériás keringésben - mikrocirkulációs perfúzió nyugalomban és ischaemia után lézer dopplerrel, vénás oxigéntelítés vénás vérgázzal és kooximetriával, valamint érszűkület pletizmográfiával.
   2. Az agyi keringésben - véráramlás artériás spin jelöléssel, funkció agy MRI és válasz a CO2 kihívásra, sagittalis sinus telítés TRUST és szöveti oxigén extrakció aszimmetrikus spin echo segítségével.
   3. A pulmonalis vasculaturában - Pulmonalis keringés - alvásvizsgálat pulzoximetria oxigénellátásra és érszűkületre pletizmográfiával, tricuspidalis regurgitáns sugársebesség (TRV) a diasztolés funkció echo markereivel a pulmonalis vascularis és a bal szív etiológiájával egyensúlyba hozva a TRV-t.

2. Határozza meg az SDM biomarkerek és a hemoglobinszint (vérszegénység) közötti kapcsolatot!

   a) Hemoglobin és hematokrit az SDM és anémia közötti kölcsönhatásra

3. A kutatók azt fogják meghatározni, hogy az alacsony SDM előrejelzi-e a sarlósejtes vérszegénységben a végszerv működését a kontrollokhoz képest. Ezek a végpontok szervspecifikus társulások lesznek:

   a) eGFR és vizeletvizsgálat vese, szívizom fibrózis, szisztolés/diasztolés szívműködés, troponin és NT-pro-BNP esetén

4. A celluláris adhézió, az oxidatív stressz és a gyulladás, az oldható VCAM és az oldható P-szelekció markerei közötti kapcsolat.

   a) Az SDM kölcsönhatása az adhézió és a gyulladás oldható markereivel.

5. A vizsgálók kor és nem alapján azonosítják az interakciókat.

   a) A nemhez és a nemhez kapcsolódó különbségek minden mérőszám kovariánsaként működnek, mivel sok kardiovaszkuláris mérőszám jelentős nemi különbségeket mutat

6. Klinikai eredményekkel kapcsolatos intézkedések

   1. VOC-történet és várható VOC-terhelés.
   2. Vérnyomás és EKG eltérések/aritmiák

Általános terv: A vizsgálatot egyetlen nagy sarlósejtes vérszegénység kiválósági központjában, a Los Angeles-i Gyermekkórházban (California állam) végzik 20 sarlósejtes betegségben szenvedő betegen, akik SEG101 terápiát kapnak, és 10 sarlósejtes vérszegénységben szenvedő alanyon, akik nem kapnak terápiát. . A teljes felvételi és kizárási kritériumokat a humán alanyok részben határozzák meg, de a sarlósejtes betegnek legalább 16 évesnek kell lennie (anesztézia nélkül együtt kell működnie az MRI-vizsgálattal), és egy alkalommal mentes a kórházi kezeléstől vagy a sürgősségi vizsgálattól. hónappal a vizsgálat előtt. A teljes kohorsz nemek szerint kiegyensúlyozott lesz.

A SEG101 hatásait 20 transzfúziót nem kapott SCD alanyon értékelik. A 3. ábra a vizsgálati sémát foglalja össze. A vizsgálat megkezdése előtt egy hónappal átfogó kiindulási értékelést követően a betegeket 5 mg/testtömeg-kilogramm adaggal kezdik az 1. héten, a 3. héten és a 7. héten pedig utóadagolást, majd a 23. hétig 4 hetente, ami a utolsó adag (összesen 7 adag). Minden infúziós látogatás alkalmával biztonsági laboratóriumokat sorsolnak ki. Ez nem egy randomizált kontroll vizsgálat lesz. A gyógyszer kézhezvételét követő napon telefonhívásra kerül sor. Az átfogó vér- és érvizsgálatot a kezelés 3. és 6. hónapja után meg kell ismételni.

Összesen 10 SCD alanyt vesznek fel a CHLA hematológiai klinikájáról, így az SS és Sß0 hemoglobin hasonló eloszlást generál. A résztvevőket kétszer vizsgálják meg, egyszer a vizsgálat elején, a 0. időpontban és egyszer a vizsgálat végén, 6 hónap elteltével. A résztvevők ugyanazon agyi, perifériás és kardiopulmonális vizsgálati eljárásokon esnek át, mint a terápiában részesülő betegek. A résztvevők havonta telefonálnak, hogy meghatározzák a klinikai kimeneteleket, például a krízis gyakoriságát, a gyógyszerhasználatot, a kórházi kezeléseket és az esetlegesen felmerülő egyéb releváns klinikai leleteket.

Ez egy nem randomizált, nyílt beavatkozási kísérleti tanulmány, amely a SEG101 SDM-re gyakorolt ​​hatását értékeli sarlósejtes betegségben (SCD) szenvedő betegeknél. A kutatók 20 SCD-s beteg felvételét tervezik, akik SEG101-et kapnak. A vizsgálók 10 SCD alanyt is besorolnak, akik minden vizsgálati eljáráson átesnek, de nem kapnak SEG101 kezelést. A vizsgálók három érrendszert értékelnek: 1. a kéz/kar perifériás keringése (elsődleges), 2. az agy (elsődleges) és 3. a szív (feltáró).

Az SDM konkrét intézkedéseit az 1. táblázat foglalja össze. Míg az SDM jelenleg nem értékelhető a szívben, a szív kritikus célpontja a végszervi diszfunkciónak (2. cél), mivel magas metabolikus igénye van, és hajlamos a mikrovaszkuláris károsodásra.

Betegpopuláció

Vizsgálati populáció – Sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek

A kezelés megszakítása vagy abbahagyása

A betegek a vizsgálatot végző személy döntése alapján bármikor önként kiléphetnek a vizsgálatból, vagy abbahagyhatják.

Kezelés / Gyógyszeradminisztráció

Ez a SEG101 nyílt elnevezésű tanulmánya. A SEG101 terápia megkezdése előtt és közvetlenül azt követően minden betegnél a kar/kéz perifériás SDM-vizsgálata megtörténik. Az MRI-vizsgálatokat a SEG101-terápia megkezdése előtt, a kezdeti tanulmányi látogatáson végzik el, de a terápia utáni vizsgálatokkal nem. A betegeknek két megismételt vizsgálatot kell végezniük 3 hónapos és 6 hónapos (a vizsgálat végén). A résztvevők 5 mg/ttkg SEG101-et kapnak intravénás infúzióban Q hónapban, és ez "kezelésnek" minősül.

Várható mellékhatások

Korábbi kutatások kimutatták, hogy a SEG101 intravénás adagolása 5 mg/ttkg dózisban hatékonyan csökkenti a fájdalmas krízisek gyakoriságát. Ez egy FDA által jóváhagyott gyógyszer az SCD fájdalmas válságának megelőzésére. A 2. fázisú klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a hányinger (18%), ízületi fájdalom (18%), fejfájás (17%), végtagfájdalom (17%), hátfájás (15%), húgyúti fertőzések voltak. 14%), mozgásszervi fájdalom (12%), felső légúti fertőzés (11%), láz (11%), hasmenés (11%), pruritis (8%), hányás (8%) és mellkasi fájdalom (2%) . Ezek a SUSTAIN 2. fázisú klinikai vizsgálatból származnak.

Egyéb gyógyszerhasználat, ellátás színvonala

A standard ápolási terápiákat nem állítják le vagy változtatják meg. A vizsgálók minden gyakorlót arra ösztönöznek, hogy a vizsgálat előtti gyógyszeres kezelést a vizsgálati időszak teljes időtartama alatt fenntartsák, azonban a vizsgálók ezt nem követelik meg. Az elsődleges orvos beállíthat más gyógyszereket is, ahogy a résztvevők szükségesnek tartják az ellátásukhoz. Az SS-beteg hidroxi-karbamid-használatát rögzítik a fiziológiai válasz (az agy és a perifériás véráramlás változásai) és a hidroxi-karbamid hatás ellenőrzése érdekében. A hidroxi-karbamid használata vagy mellőzése nem ellenjavallata a vizsgálatban való részvételnek, azonban a betegeknek szóbeli hozzájárulásra van szükségük elsődleges hematológusuktól a részvételhez. A HU terápiának a klinikailag tolerált dózisban kell lennie legalább 6 hónapig a SEG101 terápia megkezdése előtt. A HU terápiát nem módosítják és nem kezdik meg a vizsgálati időszak alatt, és nem tekintik tanulmányi célú "kezelésnek".