Krizanlitsumabi parantaa kudosten hapen tarjonnan kysynnän vastaavuutta potilailla, joilla on sirppisoluanemia (SEG101)

Tavoitteet Ensisijaiset tavoitteet 1. Tutkijat testaavat, parantaako SEG101 tarjonnan ja kysynnän vastaavuutta potilailla, joilla on sirppisoluanemia, mitattuna NIRS:n muutoksella kudosten hapettumisessa.

a) Tämä mitataan prosentteina oksihemoglobiinin saturaatiosta (%).

Toissijaiset tavoitteet

1. Toissijaisia ​​toimenpiteitä kudosten hapetuksen muutoksen arvioimiseksi ovat

   1. Somaattisessa perifeerisessä verenkierrossa - mikroverenkierron perfuusio levossa ja iskemian jälkeen laserdopplerilla, laskimoiden happisaturaatio laskimoverikaasulla ja kooksimetrialla ja vasokonstriktio pletysmografialla.
   2. Aivoverenkierrossa - verenvirtaus valtimoiden spin-leimauksella, toiminnallinen aivojen magneettikuvaus ja vastaus CO2-haasteeseen, sagittaalisten poskionteloiden saturaatio TRUST:n avulla ja kudosten happipoisto epäsymmetrisellä spinkaikulla.
   3. Keuhkoverisuoniston - Keuhkoverenkierto - unitutkimuksen pulssioksimetria hapetuksen ja verisuonten supistumisen varalta pletysmografialla, kolmiulotteinen regurgitantti suihkunopeus (TRV) diastolisen toiminnan kaikumarkkereilla tasapainottamaan keuhkovaskulaarista ja TRV:n vasemman sydämen etiologiaa.

2. Selvitä SDM-biomarkkerien ja hemoglobiinitason (anemia) välinen suhde.

   a) Hemoglobiini ja hematokriitti SDM:n ja anemian väliseen vuorovaikutukseen

3. Tutkijat määrittävät, ennustaako alhainen SDM sirppisoluanemiassa elimen päätetoimintaa verrokkeihin verrattuna. Nämä päätepisteet ovat elinkohtaisia ​​assosiaatioita:

   a) eGFR ja virtsaanalyysi munuaisten, sydänlihasfibroosin, systolisen/diastolisen sydämen toiminnan, troponiinin ja NT-pro-BNP:n varalta

4. Soluadheesion, oksidatiivisen stressin ja tulehduksen, liukoisen VCAM:n ja liukoisen P-selektion markkerien välinen suhde.

   a) SDM:n vuorovaikutus liukoisten adheesion ja tulehduksen merkkiaineiden kanssa.

5. Tutkijat tunnistavat vuorovaikutuksia iän ja sukupuolen perusteella.

   a) Sukupuoleen ja sukupuoleen liittyvät erot toimivat kovariaatteina kaikille mittareille, koska monilla kardiovaskulaarisilla mittareilla on merkittäviä sukupuolieroja

6. Kliiniset tulosmittaukset

   1. VOC-historia ja mahdollinen VOC-taakka.
   2. Verenpaine- ja EKG-häiriöt/rytmihäiriöt

Yleinen suunnittelu: Tutkimus suoritetaan yhdessä suuressa sirppisolusairauskeskuksessa, Los Angelesin lastensairaalassa Kaliforniassa, 20 sirppisoluanemiaa sairastavalle potilaalle, jotka saavat SEG101-hoitoa, ja 10 sirppisoluanemiapotilaalle, jotka eivät saa hoitoa. . Täydelliset sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on määritelty ihmiskohteita käsittelevässä osiossa, mutta sirppisolusairauspotilaat ovat vähintään 16-vuotiaita (jotka voivat tehdä yhteistyötä MRI-tutkimuksen kanssa ilman anestesiaa) ja vapaita sairaalahoidosta tai ensiapukäynnistä yhden ajan kuukautta ennen tutkimusta. Koko kohortti on tasapuolinen sukupuolten välillä.

SEG101:n vaikutukset arvioidaan 20 SCD-potilaalla, joille ei ole annettu verensiirtoa. Kuvassa 3 on yhteenveto tutkimuskaaviosta. Kattavan lähtötilanteen arvioinnin jälkeen kuukautta ennen tutkimuksen aloittamista potilaat aloitetaan annoksella 5 mg/kg, joka aloitetaan viikolla 1 ja seurantaannostelu viikolla 3 ja viikolla 7, sitten joka neljäs viikko viikkoon 23 asti, mikä on viimeinen annos (7 annosta yhteensä). Turvallisuuslaboratoriot piirretään jokaisella infuusiokäynnillä. Tämä ei ole satunnaistettu kontrollikoe. Lääkkeen saamisen jälkeen soitetaan puhelimitse seuraavana päivänä. Kattavat veri- ja verisuonitutkimukset toistetaan 3 ja 6 kuukauden hoidon jälkeen.

Yhteensä 10 SCD-potilasta rekrytoidaan CHLA:n hematologian klinikalta, mikä tuottaa samanlaisen SS- ja Sß0-hemoglobiinin jakautumisen. Osallistujia tutkitaan kahdesti, kerran tutkimuksen alussa, ajankohtana 0 ja kerran tutkimuksen lopussa, 6 kuukauden kuluttua. Osallistujille tehdään samat aivo-, ääreis- ja kardiopulmonaaliset testitoimenpiteet kuin terapiassa oleville potilaille. Osallistujat saavat myös kuukausittain puheluita kliinisten tulosten selvittämiseksi, kuten kriisin esiintymistiheys, lääkkeiden käyttö, sairaalahoidot ja muut mahdollisesti ilmenevät asiaankuuluvat kliiniset löydökset.

Tämä on ei-satunnaistettu, avoin interventiopilottitutkimus, jossa arvioidaan SEG101:n vaikutusta SDM:ään potilailla, joilla on sirppisolusairaus (SCD). Tutkijat aikovat ottaa mukaan 20 SCD-potilasta, joille annetaan SEG101. Tutkijat rekisteröivät myös 10 SCD-potilasta, joille tehdään kaikki testaustoimenpiteet, mutta jotka eivät saa SEG101-hoitoa. Tutkijat arvioivat kolme vaskulaarista sänkyä: 1. Käden/käsivarren perifeerinen verenkierto (ensisijainen), 2. Aivot (ensisijainen) ja 3. Sydän (tutkimus).

SDM:n erityistoimenpiteet on yhteenveto taulukossa 1. Vaikka SDM:ää ei tällä hetkellä voida arvioida sydämessä, sydän edustaa kriittistä kohdetta pääteelinten toimintahäiriöille (tavoite 2) sen korkeiden aineenvaihduntatarpeiden ja taipumuksensa vuoksi mikrovaskulaarisille vaurioille.

Potilaspopulaatio

Tutkimuspopulaatio - Potilaat, joilla on sirppisoluanemia

Hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen

Potilaat voivat milloin tahansa vapaaehtoisesti vetäytyä tutkimuksesta tai tulla pois tutkimuksesta tutkijan harkinnan mukaan.

Hoito/Lääkehallinto

Tämä on avoin SEG101-tutkimus. Kaikille potilaille tehdään perifeerinen SDM-arviointi käsivarressa/kädessä ennen SEG101-hoidon aloittamista ja välittömästi sen jälkeen. MRI-tutkimukset suoritetaan ennen SEG101-hoidon aloittamista ensimmäisellä opintokäynnillä, mutta niillä ei ole välittömiä hoidon jälkeisiä tutkimuksia. Potilaille tehdään kaksi uusintatutkimusta 3 kuukauden ja 6 kuukauden välein (tutkimuksen lopussa). Osallistujat saavat SEG101:tä annoksella 5 mg/kg suonensisäisenä infuusiona Qkk, ja tämä on "hoito".

Odotetut sivuvaikutukset

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet SEG101:n suonensisäisen annon tehokkuuden annoksella 5 mg/kg kehon painoa vähentämään kivuliaita kriisejä. Tämä on FDA:n hyväksymä lääke SCD:n tuskallisten kriisien ehkäisyyn. Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa yleisimmät havaitut sivuvaikutukset olivat pahoinvointi (18 %), nivelsärky (18 %), päänsärky (17 %), raajakipu (17 %), selkäkipu (15 %), virtsatietulehdus ( 14 %), tuki- ja liikuntaelinten kipu (12 %), ylempien hengitysteiden tulehdus (11 %), kuume (11 %), ripuli (11 %), kutina (8 %), oksentelu (8 %) ja rintakipu (2 %) . Nämä saatiin SUSTAIN Phase 2 -kliinisestä tutkimuksesta.

Muu lääkitys, hoitotaso

Hoitohoitojen tasoa ei lopeteta tai muuteta. Tutkijat rohkaisevat kaikkia ammatinharjoittajia ylläpitämään tutkimusta edeltäviä lääkkeitä koko tutkimusajan, mutta tutkijat eivät sitä vaadi. Ensisijainen lääkäri voi säätää muita lääkkeitä sen mukaan, miten osallistujat katsovat tarpeellisiksi hoitoonsa. SS-potilaan hydroksiurean käyttö kirjataan fysiologisen vasteen (aivojen ja ääreisverenkierron muutokset) ja hydroksiurean vaikutuksen kontrolloimiseksi. Hydroksiurean käyttö tai käyttämättä jättäminen ei ole vasta-aihe osallistumiselle tähän tutkimukseen, mutta potilaat tarvitsevat kuitenkin ensisijaisen hematologinsa suullisen suostumuksen osallistuakseen. HU-hoidon tulee olla kliinisesti siedettyä annosta vähintään 6 kuukautta ennen SEG101-hoidon aloittamista. HU-terapiaa ei säädetä tai aloiteta tutkimusjakson aikana, eikä sitä pidetä "hoitona" tutkimustarkoituksiin.