Crizanlizumab melhora a adequação da demanda de oferta de oxigênio nos tecidos em pacientes com anemia falciforme (SEG101)

Objetivos Objetivos Primários 1. Os investigadores testarão se o SEG101 melhora a correspondência entre oferta e demanda em pacientes com anemia falciforme medida pela alteração na oxigenação do tecido por NIRS.

a) Isso é medido como uma porcentagem de saturação de oxi-hemoglobina (%).

Objetivos Secundários

1. Medidas secundárias para avaliar a alteração na oxigenação tecidual serão

   1. Na circulação periférica somática - perfusão microcirculatória em repouso e pós-isquemia por laser doppler, saturação venosa de oxigênio por gasometria venosa e cooximetria e vasoconstrição por pletismografia.
   2. Na circulação cerebral - fluxo sanguíneo por marcação de spin arterial, ressonância magnética cerebral funcional e resposta ao desafio de CO2, saturação do seio sagital por TRUST e extração de oxigênio tecidual por eco de spin assimétrico.
   3. Na vasculatura pulmonar - Circulação pulmonar - estudo do sono oximetria de pulso para oxigenação e vasoconstrição por pletismografia, velocidade do jato regurgitante tricúspide (TRV) com ecomarcadores da função diastólica para equilibrar vascular pulmonar versus etiologia do coração esquerdo da TRV.

2. Determine a relação entre os biomarcadores SDM e o nível de hemoglobina (anemia).

   a) Hemoglobina e hematócrito para interação entre SDM e anemia

3. Os investigadores determinarão se o SDM baixo prediz a função do órgão-alvo na anemia falciforme em comparação com os controles. Esses endpoints serão associações específicas de órgãos:

   a) eGFR e urinálise para rim, fibrose miocárdica, função cardíaca sistólica/diastólica, troponina e NT-pro-BNP

4. Relação entre marcadores de adesão celular, estresse oxidativo e inflamação, VCAM solúvel e P-seleção solúvel.

   a) Interação do SDM com marcadores solúveis de adesão e inflamação.

5. Os investigadores identificarão as interações com base na idade e no sexo.

   a) Diferenças relacionadas a sexo e gênero atuarão como covariáveis ​​para todas as medidas porque muitas métricas cardiovasculares têm diferenças significativas entre os sexos

6. Medidas de Resultados Clínicos

   1. Histórico de VOC e carga de VOC prospectiva.
   2. Anormalidades/arritmias da pressão arterial e do ECG

Projeto geral: O estudo será realizado em um único grande Centro de Excelência para doença falciforme, Hospital Infantil de Los Angeles, na Califórnia, em 20 pacientes com doença falciforme que receberão terapia com SEG101 e 10 indivíduos com anemia falciforme que não receberão terapia . Os critérios completos de inclusão e exclusão são definidos na seção de seres humanos, mas os pacientes com doença falciforme terão 16 anos de idade ou mais (para poder cooperar com o exame de ressonância magnética sem anestesia) e livres de hospitalização ou visita de emergência por um mês anterior ao estudo. A coorte inteira terá equilíbrio de gênero.

Os efeitos do SEG101 serão avaliados em 20 indivíduos com SCD não transfundidos. A Figura 3 resume o esquema do estudo. Após avaliação inicial abrangente um mês antes do início do estudo, os pacientes iniciarão 5 mg/kg de peso corporal a ser iniciado na semana 1 com dosagem de acompanhamento na semana 3 e semana 7, em seguida, a cada 4 semanas até a semana 23, que será a última dose administrada (7 doses totais). Os laboratórios de segurança serão sorteados em cada visita de infusão. Este não será um estudo de controle randomizado. Haverá um telefonema de acompanhamento no dia seguinte ao recebimento da medicação. Testes sanguíneos e vasculares abrangentes serão repetidos aos 3 e 6 meses de tratamento.

Um total de 10 indivíduos com DF serão recrutados na clínica de hematologia do CHLA, gerando uma distribuição semelhante de hemoglobina SS e Sß0. Os participantes serão estudados duas vezes, uma vez no início do estudo, tempo 0, e uma vez no final do estudo, após 6 meses. Os participantes serão submetidos aos mesmos procedimentos de testes cerebrais, periféricos e cardiopulmonares que os pacientes submetidos à terapia. Os participantes também terão telefonemas mensais para determinar os resultados clínicos, como frequência de crises, uso de medicamentos, hospitalizações e outros achados clínicos pertinentes que possam surgir.

Este é um estudo piloto de intervenção aberto, não randomizado, avaliando o efeito do SEG101 no SDM em pacientes com doença falciforme (SCD). Os investigadores planejam inscrever 20 pacientes com SCD, que receberão SEG101. Os investigadores também inscreverão 10 indivíduos com SCD que serão submetidos a todos os procedimentos de teste, mas não receberão tratamento com SEG101. Os investigadores avaliarão três leitos vasculares: 1. Circulação periférica da mão/braço (primária), 2. Cérebro (primária) e 3. Coração (exploratória).

Medidas específicas de SDM estão resumidas na Tabela 1. Embora o SDM atualmente não possa ser avaliado no coração, o coração representa um alvo crítico para a disfunção do órgão final (objetivo 2) por causa de suas altas demandas metabólicas e predisposição a danos microvasculares.

População de pacientes

População do Estudo - Pacientes com anemia falciforme

Interrupção ou descontinuação do tratamento

Os pacientes podem se retirar voluntariamente do estudo ou ser retirados dele a critério do investigador a qualquer momento.

Tratamento/Administração de Medicamentos

Este é um estudo aberto de SEG101. Todos os pacientes terão avaliação SDM periférica no braço/mão antes e imediatamente após o início da terapia com SEG101. Os exames de ressonância magnética serão realizados antes do início da terapia com SEG101 na visita inicial do estudo, mas não terão estudos pós-terapia imediatos. Os pacientes terão dois estudos repetidos em 3 meses e 6 meses (final do estudo). Os participantes receberão SEG101 a 5mg/kg de peso corporal por infusão intravenosa Qmês e isso constituirá "tratamento".

Efeitos colaterais esperados

Pesquisas anteriores demonstraram a eficácia da administração intravenosa de SEG101 a 5mg/kg de peso corporal para diminuir a frequência das crises dolorosas. Este é um medicamento aprovado pela FDA para prevenção de crises dolorosas na SCD. No ensaio clínico de Fase 2, os efeitos colaterais mais comuns observados foram náusea (18%), artralgia (18%), dor de cabeça (17%), dor nas extremidades (17%), dor nas costas (15%), infecção do trato urinário ( 14%), dor musculoesquelética (12%), infecção respiratória superior (11%), pirexia (11%), diarreia (11%), prurido (8%), vômito (8%) e dor no peito (2%) . Estes foram derivados do ensaio clínico SUSTAIN Fase 2.

Uso de outros medicamentos, padrão de atendimento

As terapias padrão de atendimento não serão interrompidas ou alteradas. Os investigadores irão encorajar todos os médicos a manter os medicamentos pré-estudo durante todo o período do estudo, no entanto, os investigadores não irão exigir isso. O médico assistente pode ajustar outros medicamentos conforme os participantes determinarem que são necessários para o seu cuidado. O uso de hidroxiureia do paciente com SS será registrado para testar uma resposta fisiológica (alterações no fluxo sanguíneo cerebral e periférico) e controlar o efeito da hidroxiureia. O uso ou não de hidroxiureia não é uma contraindicação para participar deste estudo, no entanto, os pacientes precisarão do consentimento verbal de seu hematologista principal para participar. A terapia com HU precisará estar na dose clinicamente tolerada por pelo menos 6 meses antes de iniciar a terapia com SEG101. A terapia com HU não será ajustada ou iniciada durante o período do estudo e não será considerada um "tratamento" para fins do estudo.