Crizanlizumab forbedrer samsvarende etterspørsel etter vevsoksygentilførsel hos pasienter med sigdcelleanemi (SEG101)

Mål Hovedmål 1. Etterforskerne vil teste om SEG101 forbedrer tilbud-behovsmatching hos pasienter med sigdcelleanemi målt ved endringen i vevsoksygenering av NIRS.

a) Dette måles som en prosent oksyhemoglobinmetning (%).

Sekundære mål

1. Sekundære tiltak for å vurdere endringen i oksygenering av vev vil være

   1. I den somatiske perifere sirkulasjonen - mikrosirkulatorisk perfusjon i hvile og postiskemi ved laserdoppler, venøs oksygenmetning ved venøs blodgass og kooksimetri, og vasokonstriksjon ved pletysmografi.
   2. I den cerebrale sirkulasjonen - blodstrøm ved arteriell spinnmerking, funksjon hjerne-MR og respons på CO2-utfordring, sagittal sinusmetning ved TRUST og vevsoksygenekstraksjon ved asymmetrisk spinnekko.
   3. I lungevaskulaturen - Pulmonal sirkulasjon - søvnstudie pulsoksymetri for oksygenering og vasokonstriksjon ved pletysmografi, trikuspidal regurgitant jethastighet (TRV) med ekkomarkører for diastolisk funksjon for å balansere pulmonal vaskulær vs. venstre hjerte-etiologi til TRV.

2. Bestem forholdet mellom SDM-biomarkører og hemoglobinnivå (anemi).

   a) Hemoglobin og hematokrit for interaksjon mellom SDM og anemi

3. Etterforskerne vil avgjøre om lav SDM forutsier endeorganfunksjon i sigdcelleanemi sammenlignet med kontroller. Disse endepunktene vil være organspesifikke assosiasjoner:

   a) eGFR og urinanalyse for nyre, myokardfibrose, systolisk/diastolisk hjertefunksjon, troponin og NT-pro-BNP

4. Forholdet mellom markører for cellulær adhesjon, oksidativt stress og inflammasjon, løselig VCAM og løselig P-seleksjon.

   a) Interaksjon av SDM med løselige markører for adhesjon og betennelse.

5. Etterforskerne vil identifisere interaksjoner basert på alder og kjønn.

   a) Kjønns- og kjønnsrelaterte forskjeller vil fungere som kovariater for alle mål fordi mange kardiovaskulære målinger har signifikante kjønnsforskjeller

6. Kliniske resultatmål

   1. VOC-historie og potensiell VOC-belastning.
   2. Blodtrykk og EKG-avvik/arytmier

Overordnet design: Studien vil bli utført ved en enkelt stor sigdcellesykdom Centers of Excellence, barnesykehuset i Los Angeles i California, i 20 pasienter med sigdcellesykdom som vil motta SEG101-behandling og 10 sigdcelleanemi-personer som ikke vil motta terapi . Fullstendige inklusjons- og eksklusjonskriterier er definert i menneskeseksjonen, men pasienter med sigdcellesykdom vil være 16 år eller eldre (for å kunne samarbeide med MR-undersøkelsen uten bedøvelse), og fri fra sykehusinnleggelse eller akuttbesøk i én måned før studiet. Hele kohorten vil være kjønnsbalansert.

Effektene av SEG101 vil bli vurdert hos 20 ikke-transfunderte SCD-personer. Figur 3 oppsummerer studieskjemaet. Etter en omfattende baselinevurdering én måned før tidspunktet for studiestart, vil pasienter startes med 5 mg/kg kroppsvekt som skal startes ved uke 1 med oppfølgingsdosering ved uke 3 og uke 7, deretter 4. kvartal til uke 23, som vil være siste dose gitt (7 totale doser). Sikkerhetslaboratorier vil bli trukket ved hvert infusjonsbesøk. Dette vil ikke være et randomisert kontrollforsøk. Det vil bli en oppfølgingstelefon dagen etter at du har mottatt medisinen. Omfattende blod- og vaskulær testing vil bli gjentatt etter 3 og 6 måneders behandling.

Totalt 10 SCD-personer vil bli rekruttert fra hematologiklinikken ved CHLA, og generere en lignende fordeling av SS- og Sß0-hemoglobin. Deltakerne vil bli studert to ganger, en gang i begynnelsen av studien, tid 0, og en gang ved slutten av studien, etter 6 måneder. Deltakerne vil gjennomgå de samme cerebrale, perifere og kardiopulmonale testprosedyrene som pasientene som gjennomgår terapi. Deltakerne vil også ha månedlige telefonsamtaler for å fastslå kliniske utfall som krisefrekvens, medisinbruk, sykehusinnleggelser og andre relevante kliniske funn som kan oppstå.

Dette er en ikke-randomisert, åpen intervensjonpilotstudie som evaluerer effekten av SEG101 på SDM hos pasienter med sigdcellesykdom (SCD). Etterforskerne planlegger å registrere 20 pasienter med SCD, som vil motta SEG101. Etterforskerne vil også registrere 10 SCD-personer som vil gjennomgå alle testprosedyrer, men vil ikke motta SEG101-behandling. Undersøkerne vil vurdere tre vaskulære senger: 1. Perifer sirkulasjon av hånden/armen (primær), 2. Hjerne (primær) og 3. Hjerte (utforskende).

Spesifikke mål på SDM er oppsummert i tabell 1. Mens SDM foreløpig ikke kan vurderes i hjertet, representerer hjertet et kritisk mål for endeorgandysfunksjon (mål 2) på grunn av dets høye metabolske krav og disposisjon for mikrovaskulær skade.

Pasientpopulasjon

Studiepopulasjon - Pasienter med sigdcelleanemi

Avbrudd eller seponering av behandlingen

Pasienter kan når som helst trekke seg frivillig fra studien eller utelates fra den etter utforskerens skjønn.

Behandling/legemiddeladministrasjon

Dette er en åpen undersøkelse av SEG101. Alle pasienter vil ha perifer SDM-vurdering i armen/hånden før og umiddelbart etter oppstart av SEG101-behandling. MR-undersøkelser vil bli utført før oppstart av SEG101-behandling ved det første studiebesøket, men vil ikke ha studier umiddelbart etter terapi. Pasienter vil ha to gjentatte studier etter 3 måneder og 6 måneder (studieslutt). Deltakerne vil motta SEG101 med 5 mg/kg kroppsvekt ved intravenøs infusjon Qmåned og dette vil utgjøre "behandling".

Forventede bivirkninger

Tidligere forskning har vist effekt av SEG101 intravenøs administrering ved 5 mg/kg kroppsvekt for å redusere hyppigheten av smertefull krise. Dette er en FDA-godkjent medisin for forebygging av smertefull krise ved SCD. I den kliniske fase 2-studien var de vanligste bivirkningene kvalme (18%), artralgi (18%), hodepine (17%), ekstremitetssmerter (17%), ryggsmerter (15%), urinveisinfeksjon ( 14 %), muskel- og skjelettsmerter (12 %), øvre luftveisinfeksjon (11 %), pyreksi (11 %), diaré (11 %), kløe (8 %), oppkast (8 %) og brystsmerter (2 %) . Disse ble avledet fra den kliniske SUSTAIN fase 2 studien.

Annen medisinbruk, standard på omsorg

Standardbehandlingsbehandlinger vil ikke bli stoppet eller endret. Etterforskerne vil oppfordre alle utøvere til å opprettholde medisiner før studien gjennom hele studieperioden, men etterforskerne vil ikke kreve det. Primærlegen kan justere andre medisiner som deltakerne finner nødvendig for deres omsorg. SS-pasientens bruk av hydroksyurea vil bli registrert for å teste en fysiologisk respons (endringer i hjernen og perifer blodstrøm) og kontrollere for hydroksyurea-effekten. Bruk eller ikke-bruk av hydroksyurea er ikke en kontraindikasjon for å delta i denne studien, men pasienter vil trenge muntlig samtykke fra sin primære hematolog for å delta. HU-behandling må være ved den klinisk tolererte dosen i minst 6 måneder før SEG101-behandlingen startes. HU-terapi vil ikke bli justert eller igangsatt i løpet av studieperioden og vil ikke anses som en "behandling" for studieformål.