Crizanlizumab zlepšuje přizpůsobení poptávky tkáňového kyslíku u pacientů se srpkovitou anémií (SEG101)

Cíle Primární cíle 1. Vyšetřovatelé budou testovat, zda SEG101 zlepšuje přizpůsobení nabídky a poptávky u pacientů se srpkovitou anémií měřenou změnou okysličení tkání pomocí NIRS.

a) Měří se jako procento nasycení oxyhemoglobinem (%).

Sekundární cíle

1. Sekundární opatření k posouzení změny okysličení tkání budou

   1. V somatické periferní cirkulaci - klidová mikrocirkulační perfuze a postischemie laserovým dopplerem, saturace žilního kyslíku plynem z žilní krve a kooxymetrií a vazokonstrikce pletysmografií.
   2. V cerebrální cirkulaci - průtok krve arteriálním spinovým značením, funkční MRI mozku a odpověď na CO2 výzvu, sagitální sinus saturace pomocí TRUST a extrakce kyslíku z tkáně asymetrickým spinovým echem.
   3. V plicní vaskulatuře – Plicní cirkulace – spánková studie pulzní oxymetrie pro oxygenaci a vazokonstrikci pletysmografií, trikuspidální regurgitační jet velocity (TRV) s echo markery diastolické funkce k vyrovnání etiologie TRV mezi plicní cévou a levým srdcem.

2. Určete vztah mezi biomarkery SDM a hladinou hemoglobinu (anémie).

   a) Hemoglobin a hematokrit pro interakci mezi SDM a anémií

3. Výzkumníci určí, zda nízká SDM předpovídá funkci koncových orgánů u srpkovité anémie ve srovnání s kontrolami. Tyto koncové body budou asociace specifické pro orgány:

   a) eGFR a analýza moči pro zjištění ledvin, fibrózy myokardu, systolické/diastolické srdeční funkce, troponinu a NT-pro-BNP

4. Vztah mezi markery buněčné adheze, oxidačního stresu a zánětu, solubilní VCAM a solubilní P-selekce.

   a) Interakce SDM s rozpustnými markery adheze a zánětu.

5. Vyšetřovatelé identifikují interakce na základě věku a pohlaví.

   a) Pohlaví a rozdíly související s pohlavím budou fungovat jako kovariáty pro všechna měření, protože mnoho kardiovaskulárních metrik má významné rozdíly mezi pohlavími

6. Měření klinického výsledku

   1. Historie VOC a potenciální zátěž VOC.
   2. Abnormality/arytmie krevního tlaku a EKG

Celkový design: Studie bude provedena v jednom velkém Centre of Excellence pro srpkovitou anémii, Dětská nemocnice v Los Angeles v Kalifornii, na 20 pacientech se srpkovitou anémií, kteří dostanou terapii SEG101, a na 10 pacientech se srpkovitou anémií, kteří nebudou léčeni. . Úplná kritéria pro zařazení a vyloučení jsou definována v části pro lidské subjekty, ale pacienti se srpkovitou anémií budou ve věku 16 let nebo starší (aby mohli spolupracovat na vyšetření magnetickou rezonancí bez anestezie) a nebudou po dobu jednoho hospitalizace nebo návštěvy pohotovosti. měsíc před studiem. Celá kohorta bude genderově vyvážená.

Účinky SEG101 budou hodnoceny u 20 subjektů s SCD bez transfuze. Obrázek 3 shrnuje schéma studie. Po komplexním základním vyhodnocení jeden měsíc před zahájením studie bude pacientům zahájena dávka 5 mg/kg tělesné hmotnosti, která bude zahájena v týdnu 1 s následným dávkováním v týdnu 3 a týdnu 7, poté každé čtyři týdny až do týdne 23, což bude poslední podaná dávka (celkem 7 dávek). Při každé návštěvě infuze budou zakresleny bezpečnostní laboratoře. Nepůjde o randomizovanou kontrolní studii. Následující telefonát bude následovat den po obdržení léků. Komplexní vyšetření krve a cév se bude opakovat po 3 a 6 měsících léčby.

Z hematologické kliniky v CHLA bude rekrutováno celkem 10 jedinců s SCD, kteří budou generovat podobnou distribuci SS a Sß0 hemoglobinu. Účastníci budou studováni dvakrát, jednou na začátku studie, čas 0, a jednou na konci studie, po 6 měsících. Účastníci podstoupí stejné cerebrální, periferní a kardiopulmonální testovací procedury jako pacienti podstupující terapii. Účastníci budou také měsíčně telefonovat, aby určili klinické výsledky, jako je frekvence krizí, užívání léků, hospitalizace a další související klinické nálezy, které mohou nastat.

Toto je nerandomizovaná, otevřená intervenční pilotní studie hodnotící účinek SEG101 na SDM u pacientů se srpkovitou anémií (SCD). Vyšetřovatelé plánují zapsat 20 pacientů s SCD, kteří dostanou SEG101. Vyšetřovatelé také zapíší 10 subjektů s SCD, kteří podstoupí všechny testovací postupy, ale nedostanou léčbu SEG101. Vyšetřovatelé vyhodnotí tři cévní řečiště: 1. Periferní oběh ruky/paže (primární), 2. Mozek (primární) a 3. Srdce (explorativní).

Konkrétní míry SDM jsou shrnuty v tabulce 1. Zatímco SDM v současnosti nelze v srdci vyhodnotit, srdce představuje kritický cíl pro dysfunkci koncových orgánů (Cíl 2) kvůli jeho vysokým metabolickým nárokům a predispozici k mikrovaskulárnímu poškození.

Populace pacientů

Studijní populace - Pacienti se srpkovitou anémií

Přerušení nebo přerušení léčby

Pacienti mohou kdykoli dobrovolně odstoupit ze studie nebo z ní být vyřazeni podle uvážení zkoušejícího.

Léčba/Podávání léků

Toto je otevřená studie SEG101. U všech pacientů bude provedeno vyšetření periferního SDM v paži/ruce před a bezprostředně po zahájení terapie SEG101. MRI vyšetření budou provedena před zahájením terapie SEG101 při úvodní návštěvě studie, ale nebudou mít bezprostředně po terapii studie. Pacienti budou mít dvě opakované studie po 3 měsících a 6 měsících (konec studie). Účastníci dostanou SEG101 v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózní infuzí Qměsíc, což bude představovat „léčbu“.

Očekávané vedlejší účinky

Předchozí výzkum prokázal účinnost intravenózního podání SEG101 v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti ke snížení frekvence bolestivých krizí. Jedná se o lék schválený FDA pro prevenci bolestivé krize u SCD. V klinické studii fáze 2 byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea (18 %), artralgie (18 %), bolest hlavy (17 %), bolest končetin (17 %), bolest zad (15 %), infekce močových cest ( 14 %), muskuloskeletální bolest (12 %), infekce horních cest dýchacích (11 %), pyrexie (11 %), průjem (11 %), svědění (8 %), zvracení (8 %) a bolest na hrudi (2 %) . Ty byly odvozeny z fáze 2 klinické studie SUSTAIN.

Užívání jiných léků, standardní péče

Standardní terapie nebudou zastaveny ani změněny. Vyšetřovatelé budou povzbuzovat všechny praktikující, aby udržovali medikaci před zahájením studie po celou dobu studie, ale výzkumníci to nebudou vyžadovat. Primář může upravit další léky podle toho, jak účastníci uznají za nezbytné pro jejich péči. Užívání hydroxymočoviny u SS pacienta bude zaznamenáno za účelem testování fyziologické odpovědi (změny průtoku mozkem a periferní krve) a kontroly účinku hydroxymočoviny. Užívání nebo nepoužívání hydroxymočoviny není kontraindikací účasti v této studii, nicméně k účasti budou pacienti potřebovat ústní souhlas svého primárního hematologa. Léčba HU bude muset být v klinicky tolerované dávce po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením léčby SEG101. HU terapie nebude v průběhu studia upravována ani zahajována a nebude považována za „léčbu“ pro studijní účely.