Crizanlizumab verbessert die Anpassung der Sauerstoffversorgung und -nachfrage im Gewebe bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SEG101)

Ziele Hauptziele 1. Die Forscher werden testen, ob SEG101 das Angebot-Nachfrage-Matching bei Patienten mit Sichelzellenanämie verbessert, gemessen anhand der Veränderung der Sauerstoffversorgung des Gewebes durch NIRS.

a) Dies wird als prozentuale Oxyhämoglobinsättigung (%) gemessen.

Sekundäre Ziele

1. Sekundäre Maßnahmen zur Beurteilung der Veränderung der Sauerstoffversorgung des Gewebes werden sein

   1. Im somatischen peripheren Kreislauf – Mikrozirkulationsperfusion in Ruhe und nach Ischämie mittels Laser-Doppler, venöse Sauerstoffsättigung mittels venösem Blutgas und Co-Oximetrie sowie Vasokonstriktion mittels Plethysmographie.
   2. Im Gehirnkreislauf – Blutfluss durch arterielle Spinmarkierung, Funktionshirn-MRT und Reaktion auf CO2-Belastung, sagittale Sinussättigung durch TRUST und Gewebesauerstoffextraktion durch asymmetrisches Spinecho.
   3. Im Lungengefäßsystem – Lungenkreislauf – Schlafstudie, Pulsoximetrie zur Sauerstoffanreicherung und Vasokonstriktion mittels Plethysmographie, Trikuspidal-Regurgitant-Jet-Geschwindigkeit (TRV) mit Echomarkern der diastolischen Funktion, um die pulmonale Gefäß- vs. linksherzige Ätiologie des TRV auszugleichen.

2. Bestimmen Sie die Beziehung zwischen SDM-Biomarkern und dem Hämoglobinspiegel (Anämie).

   a) Hämoglobin und Hämatokrit für die Interaktion zwischen SDM und Anämie

3. Die Forscher werden feststellen, ob ein niedriger SDM die Endorganfunktion bei Sichelzellenanämie im Vergleich zu Kontrollen vorhersagt. Diese Endpunkte werden organspezifische Assoziationen sein:

   a) eGFR und Urinanalyse auf Niere, Myokardfibrose, systolische/diastolische Herzfunktion, Troponin und NT-pro-BNP

4. Zusammenhang zwischen Markern für Zelladhäsion, oxidativem Stress und Entzündung, löslichem VCAM und löslicher P-Selektion.

   a) Wechselwirkung von SDM mit löslichen Adhäsions- und Entzündungsmarkern.

5. Die Ermittler werden Interaktionen anhand von Alter und Geschlecht identifizieren.

   a) Geschlecht und geschlechtsspezifische Unterschiede fungieren als Kovariaten für alle Messungen, da viele kardiovaskuläre Metriken signifikante Geschlechtsunterschiede aufweisen

6. Klinische Ergebnismessungen

   1. VOC-Historie und voraussichtliche VOC-Belastung.
   2. Blutdruck- und EKG-Anomalien/Arrhythmien

Gesamtdesign: Die Studie wird in einem einzigen Kompetenzzentrum für Sichelzellenanämie, dem Kinderkrankenhaus von Los Angeles in Kalifornien, an 20 Patienten mit Sichelzellenanämie durchgeführt, die eine SEG101-Therapie erhalten, und 10 Patienten mit Sichelzellenanämie, die keine Therapie erhalten . Vollständige Einschluss- und Ausschlusskriterien sind im Abschnitt „Menschliche Probanden“ definiert, aber Patienten mit Sichelzellenanämie müssen mindestens 16 Jahre alt sein (um an der MRT-Untersuchung ohne Anästhesie teilnehmen zu können) und dürfen weder einen Krankenhausaufenthalt noch eine Notaufnahme aufsuchen Monat vor der Studie. Die gesamte Kohorte wird ein ausgewogenes Geschlechterverhältnis aufweisen.

Die Wirkung von SEG101 wird bei 20 nicht transfundierten SCD-Patienten untersucht. Abbildung 3 fasst das Studienschema zusammen. Nach einer umfassenden Basisbewertung einen Monat vor Studienbeginn werden die Patienten mit einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht in Woche 1 begonnen, gefolgt von einer Nachdosierung in Woche 3 und Woche 7, dann alle 4 Wochen bis Woche 23 letzte verabreichte Dosis (7 Gesamtdosen). Bei jedem Infusionsbesuch werden Sicherheitslabore ausgelost. Dies wird keine randomisierte Kontrollstudie sein. Am Tag nach Erhalt des Medikaments wird es einen weiteren Anruf geben. Umfassende Blut- und Gefäßtests werden nach 3 und 6 Monaten der Behandlung wiederholt.

Insgesamt werden 10 SCD-Probanden aus der Hämatologieklinik des CHLA rekrutiert, wodurch eine ähnliche Verteilung von SS- und Sß0-Hämoglobin entsteht. Die Teilnehmer werden zweimal untersucht, einmal zu Beginn der Studie, Zeitpunkt 0, und einmal am Ende der Studie, nach 6 Monaten. Die Teilnehmer werden denselben zerebralen, peripheren und kardiopulmonalen Testverfahren unterzogen wie die Patienten, die sich einer Therapie unterziehen. Die Teilnehmer werden außerdem monatliche Telefongespräche führen, um klinische Ergebnisse wie Krisenhäufigkeit, Medikamenteneinnahme, Krankenhausaufenthalte und andere relevante klinische Befunde, die auftreten können, zu ermitteln.

Hierbei handelt es sich um eine nicht randomisierte, offene Interventionspilotstudie zur Bewertung der Wirkung von SEG101 auf SDM bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD). Die Forscher planen die Aufnahme von 20 Patienten mit SCD, die SEG101 erhalten. Die Ermittler werden außerdem 10 SCD-Probanden einschreiben, die sich allen Testverfahren unterziehen, jedoch keine SEG101-Behandlung erhalten. Die Forscher werden drei Gefäßbetten beurteilen: 1. Periphere Zirkulation der Hand/des Arms (primär), 2. Gehirn (primär) und 3. Herz (explorativ).

Spezifische SDM-Maßnahmen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Während SDM derzeit nicht am Herzen beurteilt werden kann, stellt das Herz aufgrund seines hohen Stoffwechselbedarfs und seiner Veranlagung für mikrovaskuläre Schäden ein kritisches Ziel für Endorgandysfunktionen (Ziel 2) dar.

Patientenpopulation

Studienpopulation – Patienten mit Sichelzellenanämie

Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung

Patienten können die Studie nach Ermessen des Prüfers jederzeit freiwillig abbrechen oder aus der Studie ausscheiden.

Behandlung/Arzneimittelverwaltung

Dies ist eine offene Studie zu SEG101. Bei allen Patienten wird vor und unmittelbar nach Beginn der SEG101-Therapie eine periphere SDM-Untersuchung am Arm/der Hand durchgeführt. MRT-Untersuchungen werden vor Beginn der SEG101-Therapie beim ersten Studienbesuch durchgeführt, unmittelbar nach der Therapie werden jedoch keine Untersuchungen durchgeführt. Die Patienten erhalten zwei Wiederholungsstudien nach 3 Monaten und 6 Monaten (Studienende). Die Teilnehmer erhalten SEG101 in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion im Monat, was eine „Behandlung“ darstellt.

Erwartete Nebenwirkungen

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von SEG101 in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht die Häufigkeit schmerzhafter Krisen verringert. Dies ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Vorbeugung schmerzhafter Krisen bei SCD. In der klinischen Phase-2-Studie waren die am häufigsten festgestellten Nebenwirkungen Übelkeit (18 %), Arthralgie (18 %), Kopfschmerzen (17 %), Schmerzen in den Extremitäten (17 %), Rückenschmerzen (15 %), Harnwegsinfektionen ( 14 %), Muskel-Skelett-Schmerzen (12 %), Infektionen der oberen Atemwege (11 %), Fieber (11 %), Durchfall (11 %), Pruritis (8 %), Erbrechen (8 %) und Brustschmerzen (2 %). . Diese wurden aus der klinischen Phase-2-Studie SUSTAIN abgeleitet.

Sonstiger Medikamentengebrauch, Pflegestandard

Standardtherapien werden nicht gestoppt oder geändert. Die Prüfärzte werden alle Ärzte dazu ermutigen, während des gesamten Studienzeitraums Medikamente vor dem Studium einzunehmen, die Prüfärzte werden dies jedoch nicht verlangen. Der Hausarzt kann andere Medikamente anpassen, wenn die Teilnehmer es für ihre Behandlung als notwendig erachten. Der Hydroxyharnstoffkonsum des SS-Patienten wird aufgezeichnet, um eine physiologische Reaktion (Veränderungen des Gehirns und des peripheren Blutflusses) und die Kontrolle der Hydroxyharnstoffwirkung zu testen. Die Verwendung oder Nichtverwendung von Hydroxyharnstoff stellt keine Kontraindikation für die Teilnahme an dieser Studie dar. Für die Teilnahme benötigen die Patienten jedoch die mündliche Zustimmung ihres primären Hämatologen. Die HU-Therapie muss vor Beginn der SEG101-Therapie mindestens 6 Monate lang in der klinisch verträglichen Dosis erfolgen. Die HU-Therapie wird während des Studienzeitraums nicht angepasst oder eingeleitet und gilt nicht als „Behandlung“ für Studienzwecke.