Crizanlizumab förbättrar matchningen av efterfrågan på vävnadssyretillförsel hos patienter med sicklecellanemi (SEG101)

Mål Primära mål 1. Utredarna kommer att testa huruvida SEG101 förbättrar utbudet-efterfrågan matchning hos patienter med sicklecellanemi mätt genom förändringen i vävnadssyresättningen av NIRS.

a) Detta mäts som en procentuell oxyhemoglobinmättnad (%).

Sekundära mål

1. Sekundära åtgärder för att bedöma förändringen i vävnadssyresättning kommer att vara

   1. I den somatiska perifera cirkulationen - mikrocirkulatorisk perfusion i vila och postischemi av laserdoppler, venös syremättnad genom venös blodgas och kooximetri, och vasokonstriktion genom pletysmografi.
   2. I den cerebrala cirkulationen - blodflöde genom arteriell spin-märkning, funktion hjärn-MRT och svar på CO2-utmaning, sagittal sinusmättnad genom TRUST och vävnadssyreextraktion genom asymmetriskt spineko.
   3. I lungkärlsystemet - Pulmonell cirkulation - sömnstudie pulsoximetri för syresättning och vasokonstriktion genom pletysmografi, trikuspidal regurgitant jethastighet (TRV) med ekomarkörer för diastolisk funktion för att balansera pulmonell vaskulär vs. vänster hjärta etiologi för TRV.

2. Bestäm sambandet mellan SDM-biomarkörer och hemoglobinnivå (anemi).

   a) Hemoglobin och hematokrit för interaktion mellan SDM och anemi

3. Utredarna kommer att avgöra om låg SDM förutsäger ändorganfunktion i sicklecellanemi jämfört med kontroller. Dessa slutpunkter kommer att vara organspecifika föreningar:

   a) eGFR och urinanalys för njure, myokardfibros, systolisk/diastolisk hjärtfunktion, troponin och NT-pro-BNP

4. Samband mellan markörer för cellulär adhesion, oxidativ stress och inflammation, lösligt VCAM och lösligt P-selektion.

   a) Interaktion av SDM med lösliga markörer för vidhäftning och inflammation.

5. Utredarna kommer att identifiera interaktioner baserat på ålder och kön.

   a) Köns- och könsrelaterade skillnader kommer att fungera som kovariater för alla mått eftersom många kardiovaskulära mätvärden har signifikanta könsskillnader

6. Kliniska resultatmått

   1. VOC-historik och potentiell VOC-börda.
   2. Blodtrycks- och EKG-avvikelser/arytmier

Övergripande design: Studien kommer att utföras vid en enda stor sicklecellssjukdom Centers of Excellence, barnsjukhuset i Los Angeles i Kalifornien, på 20 patienter med sicklecellssjukdom som kommer att få SEG101-terapi och 10 sicklecellanemi-personer som inte kommer att få terapi . Fullständiga inklusions- och uteslutningskriterier definieras i avsnittet för människor, men patienter med sicklecellssjukdom kommer att vara 16 år eller äldre (för att kunna samarbeta med MR-undersökningen utan bedövning), och fria från sjukhusvistelse eller akutbesök under en tid. månad före studien. Hela kohorten kommer att vara könsbalanserad.

Effekterna av SEG101 kommer att bedömas hos 20 icke-transfunderade SCD-personer. Figur 3 sammanfattar studieschemat. Efter en omfattande baslinjebedömning en månad före tidpunkten för studiestart, kommer patienterna att påbörjas med 5 mg/kg kroppsvikt för att påbörjas vid vecka 1 med uppföljningsdosering vid vecka 3 och vecka 7, sedan q4 veckor fram till vecka 23, vilket kommer att vara sista dosen som gavs (7 totala doser). Säkerhetslaboratorier kommer att dras vid varje infusionsbesök. Detta kommer inte att vara en randomiserad kontrollstudie. Det kommer att bli ett uppföljningssamtal dagen efter mottagandet av medicinen. Omfattande blod- och vaskulära tester kommer att upprepas efter 3 och 6 månaders behandling.

Totalt 10 SCD-personer kommer att rekryteras från hematologikliniken vid CHLA, vilket genererar en liknande fördelning av SS- och Sß0-hemoglobin. Deltagarna kommer att studeras två gånger, en gång i början av studien, tid 0, och en gång i slutet av studien, efter 6 månader. Deltagarna kommer att genomgå samma cerebrala, perifera och kardiopulmonella testprocedurer som de patienter som genomgår terapi. Deltagarna kommer också att ha månatliga telefonsamtal för att fastställa kliniska resultat som krisfrekvens, medicinanvändning, sjukhusvistelser och andra relevanta kliniska fynd som kan uppstå.

Detta är en icke-randomiserad, öppen interventionspilotstudie som utvärderar effekten av SEG101 på SDM hos patienter med sicklecellssjukdom (SCD). Utredarna planerar att registrera 20 patienter med SCD, som kommer att få SEG101. Utredarna kommer också att registrera 10 SCD-personer som kommer att genomgå alla testprocedurer men kommer inte att få SEG101-behandling. Utredarna kommer att bedöma tre vaskulära sängar: 1. Perifer cirkulation av handen/armen (primär), 2. Hjärnan (primär) och 3. Hjärtat (utforskande).

Specifika mått på SDM sammanfattas i tabell 1. Även om SDM för närvarande inte kan bedömas i hjärtat, representerar hjärtat ett kritiskt mål för slutorgandysfunktion (Syfte 2) på grund av dess höga metaboliska krav och predisposition för mikrovaskulär skada.

Patientpopulation

Studiepopulation - Patienter med sicklecellanemi

Avbryta eller avbryta behandlingen

Patienter kan frivilligt dra sig ur studien eller avbrytas från den efter utredarens gottfinnande när som helst.

Behandling/läkemedelsadministration

Detta är en öppen studie av SEG101. Alla patienter kommer att ha perifer SDM-bedömning i armen/handen före och omedelbart efter påbörjad SEG101-behandling. MRT-undersökningar kommer att utföras innan SEG101-behandlingen påbörjas vid det första studiebesöket men kommer inte att ha studier omedelbart efter behandlingen. Patienterna kommer att ha två upprepade studier efter 3 månader och 6 månader (slutet av studien). Deltagarna kommer att få SEG101 med 5 mg/kg kroppsvikt genom intravenös infusion Qmånad och detta kommer att utgöra "behandling".

Förväntade biverkningar

Tidigare forskning har visat effektiviteten av SEG101 intravenös administrering vid 5 mg/kg kroppsvikt för att minska frekvensen av smärtsamma kriser. Detta är en FDA-godkänd medicin för att förebygga smärtsamma kriser vid SCD. I den kliniska fas 2-prövningen var de vanligaste biverkningarna som noterades illamående (18 %), artralgi (18 %), huvudvärk (17 %), extremitetssmärta (17 %), ryggsmärta (15 %), urinvägsinfektion ( 14 %), muskel- och skelettsmärta (12 %), övre luftvägsinfektion (11 %), pyrexi (11 %), diarré (11 %), klåda (8 %), kräkningar (8 %) och bröstsmärtor (2 %). . Dessa härrörde från den kliniska fas 2-studien SUSTAIN.

Annan medicinanvändning, vårdstandard

Standardbehandlingar kommer inte att stoppas eller ändras. Utredarna kommer att uppmuntra alla utövare att behålla förstudiemediciner under hela studieperioden, men utredarna kommer inte att kräva det. Primärläkaren kan anpassa andra mediciner som deltagarna bedömer nödvändiga för deras vård. SS-patientens användning av hydroxiurea kommer att registreras för att testa ett fysiologiskt svar (förändringar i hjärnan och perifert blodflöde) och kontrollera för hydroxiureaeffekt. Användning eller icke-användning av hydroxiurea är inte en kontraindikation för att delta i denna studie, men patienter kommer att behöva muntligt medgivande från sin primära hematolog för att delta. HU-behandling kommer att behöva vara i den kliniskt tolererade dosen i minst 6 månader innan SEG101-behandlingen påbörjas. HU-terapi kommer inte att justeras eller initieras under studieperioden och kommer inte att betraktas som en "behandling" för studieändamål.