Crizanlizumab poprawia dopasowanie zapotrzebowania tkanek na tlen u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SEG101)

Cele Główne cele 1. Badacze sprawdzą, czy SEG101 poprawia dopasowanie podaży do popytu u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową mierzoną zmianą natlenienia tkanek za pomocą NIRS.

a) Jest to mierzone jako procent wysycenia oksyhemoglobiny (%).

Cele drugorzędne

1. Wtórne środki do oceny zmian w utlenowaniu tkanek będą

   1. W somatycznym krążeniu obwodowym - perfuzja mikrokrążenia w spoczynku i po niedokrwieniu metodą dopplera laserowego, wysycenie krwi żylnej tlenem metodą gazometrii krwi żylnej i kooksymetrii oraz zwężanie naczyń metodą pletyzmografii.
   2. W krążeniu mózgowym - przepływ krwi za pomocą znakowania spinów tętniczych, MRI funkcji mózgu i odpowiedź na prowokację CO2, wysycenie zatoki strzałkowej za pomocą TRUST i ekstrakcja tlenu z tkanek za pomocą asymetrycznego echa spinowego.
   3. W układzie naczyniowym płuc - Krążenie płucne - badanie snu pulsoksymetria pod kątem natlenienia i zwężenia naczyń za pomocą pletyzmografii, prędkości strumienia zwrotnego zastawki trójdzielnej (TRV) z echomarkerami funkcji rozkurczowej w celu zrównoważenia etiologii TRV naczyniowej płuc i lewego serca.

2. Określ związek między biomarkerami SDM a poziomem hemoglobiny (niedokrwistością).

   a) Hemoglobina i hematokryt pod kątem interakcji między SDM a niedokrwistością

3. Badacze ustalą, czy niski SDM przewiduje funkcję narządów końcowych w anemii sierpowatej w porównaniu z grupą kontrolną. Te punkty końcowe będą powiązaniami specyficznymi dla narządu:

   a) eGFR i analiza moczu w kierunku nerki, zwłóknienia mięśnia sercowego, skurczowej/rozkurczowej czynności serca, troponiny i NT-pro-BNP

4. Związek między markerami adhezji komórkowej, stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym, rozpuszczalną VCAM i rozpuszczalną selekcją P.

   a) Interakcja SDM z rozpuszczalnymi markerami adhezji i stanu zapalnego.

5. Badacze zidentyfikują interakcje na podstawie wieku i płci.

   a) Płeć i różnice związane z płcią będą działać jako współzmienne dla wszystkich pomiarów, ponieważ wiele wskaźników sercowo-naczyniowych ma istotne różnice płciowe

6. Miary wyników klinicznych

   1. Historia LZO i przewidywane obciążenie LZO.
   2. Nieprawidłowości/arytmie ciśnienia krwi i EKG

Ogólny projekt: Badanie zostanie przeprowadzone w jednym dużym ośrodku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, Szpitalu Dziecięcym w Los Angeles w Kalifornii, u 20 pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, którzy otrzymają terapię SEG101, oraz u 10 pacjentów z anemią sierpowatą, którzy nie otrzymają terapii . Pełne kryteria włączenia i wyłączenia są określone w części dotyczącej ludzi, ale pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową będą mieli co najmniej 16 lat (aby mogli współpracować z badaniem MRI bez znieczulenia) i będą wolni od hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć przez jeden miesiąc przed badaniem. Cała kohorta będzie zrównoważona pod względem płci.

Efekty SEG101 zostaną ocenione u 20 osób z SCD, które nie otrzymały transfuzji. Rycina 3 podsumowuje schemat badania. Po kompleksowej ocenie wyjściowej na miesiąc przed rozpoczęciem badania, pacjentom rozpocznie się dawkowanie 5 mg/kg masy ciała w 1. tygodniu z kontynuacją dawkowania w 3. i 7. tygodniu, a następnie co 4 tygodnie do 23. tygodnia, co będzie ostatniej podanej dawki (łącznie 7 dawek). Laboratoria bezpieczeństwa będą losowane podczas każdej wizyty infuzyjnej. To nie będzie randomizowana próba kontrolna. Następnego dnia po otrzymaniu leku odbędzie się kolejna rozmowa telefoniczna. Kompleksowe badania krwi i naczyń zostaną powtórzone po 3 i 6 miesiącach leczenia.

Łącznie 10 pacjentów z SCD zostanie zrekrutowanych z kliniki hematologii w CHLA, generując podobny rozkład hemoglobiny SS i Sß0. Uczestnicy będą badani dwukrotnie, raz na początku badania, czas 0, i raz na końcu badania, po 6 miesiącach. Uczestnicy zostaną poddani takim samym procedurom badań mózgowych, obwodowych i krążeniowo-oddechowych, jak pacjenci poddawani terapii. Uczestnicy będą również odbywać comiesięczne rozmowy telefoniczne w celu określenia wyników klinicznych, takich jak częstotliwość kryzysów, stosowanie leków, hospitalizacje i inne istotne wyniki kliniczne, które mogą się pojawić.

Jest to nierandomizowane, otwarte, interwencyjne badanie pilotażowe oceniające wpływ SEG101 na SDM u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD). Badacze planują zarejestrować 20 pacjentów z SCD, którzy otrzymają SEG101. Badacze włączą również 10 pacjentów z SCD, którzy przejdą wszystkie procedury testowe, ale nie otrzymają leczenia SEG101. Badacze ocenią trzy łożyska naczyniowe: 1. Krążenie obwodowe dłoni/ramienia (pierwotne), 2. Mózg (pierwotne) i 3. Serce (eksploracyjne).

Konkretne miary SDM podsumowano w Tabeli 1. Chociaż obecnie nie można ocenić SDM w sercu, serce stanowi krytyczny cel dla dysfunkcji narządów końcowych (Cel 2) ze względu na wysokie zapotrzebowanie metaboliczne i predyspozycję do uszkodzenia mikrokrążenia.

Populacja pacjentów

Badana populacja - pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

Przerwanie lub przerwanie leczenia

Pacjenci mogą dobrowolnie wycofać się z badania lub zostać z niego usunięci według uznania badacza w dowolnym momencie.

Leczenie/podawanie leków

Jest to otwarte badanie SEG101. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie obwodowej SDM w ramieniu/ręce przed i bezpośrednio po rozpoczęciu terapii SEG101. Badania MRI zostaną przeprowadzone przed rozpoczęciem terapii SEG101 podczas pierwszej wizyty studyjnej, ale nie będą obejmowały badań bezpośrednio po terapii. Pacjenci będą mieli dwa powtórzone badania po 3 i 6 miesiącach (koniec badania). Uczestnicy otrzymają SEG101 w dawce 5 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym co miesiąc i będzie to stanowić „leczenie”.

Oczekiwane skutki uboczne

Poprzednie badania wykazały skuteczność dożylnego podawania SEG101 w dawce 5mg/kg masy ciała w zmniejszaniu częstości przełomów bolesnych. Jest to lek zatwierdzony przez FDA do zapobiegania bolesnemu przełomowi w SCD. W badaniu klinicznym fazy 2 najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności (18%), bóle stawów (18%), ból głowy (17%), ból kończyn (17%), ból pleców (15%), zakażenie dróg moczowych ( 14%), ból mięśniowo-szkieletowy (12%), infekcja górnych dróg oddechowych (11%), gorączka (11%), biegunka (11%), świąd (8%), wymioty (8%) i ból w klatce piersiowej (2%) . Zostały one zaczerpnięte z badania klinicznego fazy 2 SUSTAIN.

Stosowanie innych leków, standard opieki

Standard terapii pielęgnacyjnych nie zostanie przerwany ani zmieniony. Badacze będą zachęcać wszystkich praktyków do przyjmowania leków przed badaniem przez cały okres badania, jednak badacze nie będą tego wymagać. Lekarz pierwszego kontaktu może dostosować inne leki, które uczestnicy uznają za niezbędne do ich opieki. Stosowanie hydroksymocznika przez pacjenta z SS będzie rejestrowane w celu zbadania odpowiedzi fizjologicznej (zmiany w przepływie mózgowym i krwi obwodowej) oraz kontroli działania hydroksymocznika. Stosowanie lub niestosowanie hydroksymocznika nie jest przeciwwskazaniem do udziału w tym badaniu, jednak pacjenci będą potrzebować ustnej zgody swojego głównego hematologa na udział. Terapia HU będzie musiała być prowadzona klinicznie tolerowaną dawką przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii SEG101. Terapia HU nie będzie dostosowywana ani inicjowana w okresie badania i nie będzie uważana za „leczenie” do celów badawczych.