Crizanlizumab migliora la corrispondenza della domanda di fornitura di ossigeno nei tessuti nei pazienti con anemia falciforme (SEG101)

Obiettivi Obiettivi primari 1. Gli investigatori verificheranno se SEG101 migliora la corrispondenza tra domanda e offerta nei pazienti con anemia falciforme misurata dal cambiamento nell'ossigenazione dei tessuti mediante NIRS.

a) Viene misurata come percentuale di saturazione dell'ossiemoglobina (%).

Obiettivi secondari

1. Saranno misure secondarie per valutare il cambiamento nell'ossigenazione dei tessuti

   1. Nella circolazione periferica somatica - perfusione microcircolatoria a riposo e post-ischemia mediante laser doppler, saturazione venosa di ossigeno mediante emogasanalisi e coossimetria e vasocostrizione mediante pletismografia.
   2. Nella circolazione cerebrale - flusso sanguigno mediante etichettatura dello spin arterioso, risonanza magnetica cerebrale funzionale e risposta alla sfida di CO2, saturazione del seno sagittale mediante TRUST ed estrazione di ossigeno dai tessuti mediante spin echo asimmetrico.
   3. Nella vascolarizzazione polmonare - Circolazione polmonare - studio del sonno pulsossimetria per ossigenazione e vasocostrizione mediante pletismografia, velocità del getto del rigurgito tricuspidale (TRV) con marcatori ecologici della funzione diastolica per bilanciare l'eziologia vascolare polmonare vs. cuore sinistro di TRV.

2. Determinare la relazione tra biomarcatori SDM e livello di emoglobina (anemia).

   a) Emoglobina ed ematocrito per l'interazione tra SDM e anemia

3. Gli investigatori determineranno se un basso SDM predice la funzione degli organi terminali nell'anemia falciforme rispetto ai controlli. Questi endpoint saranno associazioni specifiche per organo:

   a) eGFR e analisi delle urine per rene, fibrosi miocardica, funzione cardiaca sistolica/diastolica, troponina e NT-pro-BNP

4. Relazione tra marcatori di adesione cellulare, stress ossidativo e infiammazione, VCAM solubile e selezione P solubile.

   a) Interazione di SDM con marcatori solubili di adesione e infiammazione.

5. Gli investigatori identificheranno le interazioni in base all'età e al sesso.

   a) Le differenze legate al sesso e al genere fungeranno da covariate per tutte le misure perché molte metriche cardiovascolari presentano differenze significative tra i sessi

6. Misure di esito clinico

   1. Storia di VOC e potenziale carico di VOC.
   2. Anomalie/aritmie della pressione sanguigna e dell'ECG

Disegno complessivo: lo studio sarà condotto presso un singolo grande centro di eccellenza per l'anemia falciforme, l'ospedale pediatrico di Los Angeles in California, su 20 pazienti con anemia falciforme che riceveranno la terapia SEG101 e 10 soggetti con anemia falciforme che non riceveranno la terapia . I criteri di inclusione ed esclusione completi sono definiti nella sezione dei soggetti umani, ma i pazienti con anemia falciforme avranno almeno 16 anni di età (per poter collaborare con l'esame MRI senza anestesia) e saranno liberi da ricovero o visita al pronto soccorso per un mese prima dello studio. L'intera coorte sarà equilibrata dal punto di vista del genere.

Gli effetti di SEG101 saranno valutati in 20 soggetti SCD non trasfusi. La Figura 3 riassume lo schema dello studio. Dopo una valutazione completa al basale un mese prima dell'inizio dello studio, i pazienti inizieranno con 5 mg/kg di peso corporeo da iniziare alla settimana 1 con il dosaggio di follow-up alla settimana 3 e alla settimana 7, quindi ogni 4 settimane fino alla settimana 23, che sarà il ultima dose somministrata (7 dosi totali). I laboratori di sicurezza saranno sorteggiati ad ogni visita di infusione. Questo non sarà uno studio di controllo randomizzato. Ci sarà una telefonata di follow-up il giorno dopo aver ricevuto il farmaco. Verranno ripetuti esami ematici e vascolari completi a 3 e 6 mesi di trattamento.

Un totale di 10 soggetti SCD saranno reclutati dalla clinica ematologica del CHLA, generando una distribuzione simile di SS e Sß0 emoglobina. I partecipanti saranno studiati due volte, una volta all'inizio dello studio, tempo 0, e una volta alla fine dello studio, dopo 6 mesi. I partecipanti saranno sottoposti alle stesse procedure di test cerebrali, periferici e cardiopolmonari dei pazienti sottoposti a terapia. I partecipanti avranno anche telefonate mensili per determinare i risultati clinici come la frequenza delle crisi, l'uso di farmaci, i ricoveri e altri risultati clinici pertinenti che potrebbero sorgere.

Questo è uno studio pilota di intervento in aperto non randomizzato che valuta l'effetto di SEG101 su SDM in pazienti con anemia falciforme (SCD). Gli investigatori prevedono di arruolare 20 pazienti con SCD, che riceveranno SEG101. Gli investigatori arruoleranno anche 10 soggetti SCD che saranno sottoposti a tutte le procedure di test ma non riceveranno il trattamento SEG101. Gli investigatori valuteranno tre letti vascolari: 1. Circolazione periferica della mano/braccio (primaria), 2. Cervello (primario) e 3. Cuore (esplorativo).

Le misure specifiche di SDM sono riassunte nella Tabella 1. Sebbene l'SDM non possa attualmente essere valutato nel cuore, il cuore rappresenta un bersaglio critico per la disfunzione d'organo (Obiettivo 2) a causa delle sue elevate richieste metaboliche e della predisposizione al danno microvascolare.

Popolazione dei pazienti

Popolazione in studio - Pazienti con anemia falciforme

Interruzione o sospensione del trattamento

I pazienti possono ritirarsi volontariamente dallo studio o esserne esclusi a discrezione dello sperimentatore in qualsiasi momento.

Trattamento/somministrazione di farmaci

Questo è uno studio in aperto su SEG101. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione SDM periferica nel braccio/mano prima e immediatamente dopo l'inizio della terapia con SEG101. Gli esami MRI verranno eseguiti prima dell'inizio della terapia con SEG101 durante la visita iniziale dello studio, ma non avranno studi post-terapia immediati. I pazienti avranno due studi ripetuti a 3 mesi e 6 mesi (fine dello studio). I partecipanti riceveranno SEG101 a 5 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa Qmonth e questo costituirà il "trattamento".

Effetti collaterali attesi

Precedenti ricerche hanno dimostrato l'efficacia della somministrazione endovenosa di SEG101 a 5 mg/kg di peso corporeo per ridurre la frequenza delle crisi dolorose. Questo è un farmaco approvato dalla FDA per la prevenzione delle crisi dolorose nella SCD. Nello studio clinico di fase 2, gli effetti indesiderati più comuni rilevati sono stati nausea (18%), artralgia (18%), mal di testa (17%), dolore alle estremità (17%), mal di schiena (15%), infezione del tratto urinario ( 14%), dolore muscoloscheletrico (12%), infezione delle vie respiratorie superiori (11%), piressia (11%), diarrea (11%), prurito (8%), vomito (8%) e dolore toracico (2%) . Questi sono stati derivati ​​dallo studio clinico di fase 2 SUSTAIN.

Uso di altri farmaci, standard di cura

Le terapie standard di cura non saranno interrotte o modificate. Gli investigatori incoraggeranno tutti i professionisti a mantenere i farmaci pre-studio per tutto il periodo dello studio, tuttavia, gli investigatori non lo richiederanno. Il medico di base può regolare altri farmaci come i partecipanti ritengono necessari per la loro cura. L'uso di idrossiurea da parte del paziente SS sarà registrato al fine di testare una risposta fisiologica (cambiamenti nel flusso sanguigno cerebrale e periferico) e controllare l'effetto dell'idrossiurea. L'uso o il non uso di idrossiurea non è una controindicazione alla partecipazione a questo studio, tuttavia, i pazienti avranno bisogno del consenso verbale del loro ematologo primario per partecipare. La terapia HU dovrà essere alla dose clinicamente tollerata per almeno 6 mesi prima di iniziare la terapia SEG101. La terapia HU non verrà adattata o iniziata durante il periodo di studio e non sarà considerata un "trattamento" ai fini dello studio.