Crizanlizumab verbetert de afstemming van de vraag naar weefselzuurstoftoevoer bij patiënten met sikkelcelanemie (SEG101)

Doelstellingen Primaire doelstellingen 1. De onderzoekers zullen testen of SEG101 de afstemming tussen vraag en aanbod verbetert bij patiënten met sikkelcelanemie, gemeten aan de hand van de verandering in weefseloxygenatie door NIRS.

a) Dit wordt gemeten als een percentage oxyhemoglobineverzadiging (%).

Secundaire doelstellingen

1. Secundaire maatregelen om de verandering in weefseloxygenatie te beoordelen, zijn

   1. In de somatische perifere circulatie - microcirculatoire perfusie in rust en post-ischemie door laser-doppler, veneuze zuurstofverzadiging door veneus bloedgas en co-oximetrie, en vasoconstrictie door plethysmografie.
   2. In de cerebrale circulatie - bloedstroom door arteriële spin-labeling, functie hersen-MRI en respons op CO2-uitdaging, sagittale sinusverzadiging door VERTROUWEN en weefselzuurstofextractie door asymmetrische spin-echo.
   3. In de pulmonale vasculatuur - Pulmonale circulatie - slaaponderzoek pulsoximetrie voor oxygenatie en vasoconstrictie door plethysmografie, tricuspidalis regurgitant jet velocity (TRV) met echomarkers van de diastolische functie om pulmonale vasculaire vs. linkerhartetiologie van TRV in evenwicht te brengen.

2. Bepaal de relatie tussen SDM-biomarkers en hemoglobinegehalte (bloedarmoede).

   a) Hemoglobine en hematocriet voor interactie tussen SDM en bloedarmoede

3. De onderzoekers zullen bepalen of lage SDM de eindorgaanfunctie bij sikkelcelanemie voorspelt in vergelijking met controles. Deze eindpunten zullen orgaanspecifieke associaties zijn:

   a) eGFR en urineonderzoek voor nier, myocardfibrose, systolische/diastolische hartfunctie, troponine en NT-pro-BNP

4. Relatie tussen markers van cellulaire adhesie, oxidatieve stress en ontsteking, oplosbare VCAM en oplosbare P-selectie.

   a) Interactie van SDM met oplosbare markers van adhesie en ontsteking.

5. De onderzoekers zullen interacties identificeren op basis van leeftijd en geslacht.

   a) Sekse- en geslachtsgerelateerde verschillen zullen fungeren als covariabelen voor alle metingen, omdat veel cardiovasculaire maatstaven significante sekseverschillen hebben

6. Klinische uitkomstmaten

   1. VOS-geschiedenis en toekomstige VOS-belasting.
   2. Bloeddruk en ECG-afwijkingen/aritmieën

Algehele opzet: de studie zal worden uitgevoerd in een enkele grote sikkelcelziekte Centers of Excellence, Children's Hospital van Los Angeles in Californië, bij 20 patiënten met sikkelcelziekte die SEG101-therapie zullen krijgen en 10 proefpersonen met sikkelcelanemie die geen therapie zullen krijgen. . Volledige opname- en uitsluitingscriteria zijn gedefinieerd in het gedeelte over menselijke proefpersonen, maar patiënten met sikkelcelziekte zullen 16 jaar of ouder zijn (om zonder verdoving aan het MRI-onderzoek te kunnen meewerken) en vrij van ziekenhuisopname of bezoek aan de spoedeisende hulp gedurende één maand voorafgaand aan de studie. Het hele cohort zal genderevenwichtig zijn.

De effecten van SEG101 zullen worden beoordeeld bij 20 niet-getransfundeerde SCD-patiënten. Figuur 3 vat het studieschema samen. Na uitgebreide baseline-evaluatie één maand voor het begin van de studie, zullen de patiënten worden gestart met 5 mg/kg lichaamsgewicht, te starten in week 1 met vervolgdosering in week 3 en week 7 en vervolgens vier weken tot week 23, wat de laatst gegeven dosis (7 totale doses). Bij elk infuusbezoek zullen veiligheidslaboratoria worden aangewezen. Dit zal geen gerandomiseerde controleproef zijn. De dag na ontvangst van de medicatie volgt er een vervolgtelefoontje. Uitgebreide bloed- en vasculaire testen zullen worden herhaald na 3 en 6 maanden behandeling.

Er zullen in totaal 10 SCD-proefpersonen worden gerekruteerd uit de hematologiekliniek van CHLA, waardoor een vergelijkbare verdeling van SS- en Sß0-hemoglobine wordt gegenereerd. De deelnemers worden twee keer onderzocht, een keer aan het begin van de studie, tijd 0, en een keer aan het einde van de studie, na 6 maanden. De deelnemers ondergaan dezelfde cerebrale, perifere en cardiopulmonale testprocedures als de patiënten die therapie ondergaan. De deelnemers zullen ook maandelijks worden gebeld om klinische uitkomsten te bepalen, zoals crisisfrequentie, medicatiegebruik, ziekenhuisopnames en andere relevante klinische bevindingen die zich kunnen voordoen.

Dit is een niet-gerandomiseerde, open-label interventiepilotstudie die het effect van SEG101 op SDM evalueert bij patiënten met sikkelcelanemie (SCD). De onderzoekers zijn van plan om 20 patiënten met SCZ in te schrijven, die SEG101 zullen krijgen. De onderzoekers zullen ook 10 SCD-proefpersonen inschrijven die alle testprocedures zullen ondergaan maar geen SEG101-behandeling zullen krijgen. De onderzoekers zullen drie vasculaire bedden beoordelen: 1. Perifere circulatie van de hand/arm (primair), 2. Hersenen (primair) en 3. Hart (verkennend).

Specifieke maatregelen van SDM zijn samengevat in tabel 1. Hoewel SDM momenteel niet in het hart kan worden beoordeeld, vormt het hart een cruciaal doelwit voor disfunctie van eindorganen (doel 2) vanwege de hoge metabole eisen en aanleg voor microvasculaire schade.

Patiëntenpopulatie

Studiepopulatie - Patiënten met sikkelcelanemie

Onderbreking of stopzetting van de behandeling

Patiënten kunnen zich op elk moment vrijwillig terugtrekken uit het onderzoek of uit het onderzoek worden verwijderd naar goeddunken van de onderzoeker.

Behandeling/geneesmiddelentoediening

Dit is een open-label studie van SEG101. Bij alle patiënten wordt voor en onmiddellijk na het starten van de SEG101-therapie een perifere SDM-beoordeling in de arm/hand uitgevoerd. MRI-onderzoeken zullen worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de SEG101-therapie tijdens het eerste onderzoeksbezoek, maar er zullen geen onmiddellijke onderzoeken na de therapie plaatsvinden. Patiënten zullen twee herhalingsonderzoeken ondergaan na 3 maanden en 6 maanden (einde van het onderzoek). De deelnemers krijgen SEG101 in een dosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht per intraveneuze infusie Qmaand en dit vormt een "behandeling".

Verwachte bijwerkingen

Eerder onderzoek heeft de werkzaamheid aangetoond van intraveneuze toediening van SEG101 bij 5 mg/kg lichaamsgewicht om de frequentie van pijnlijke crises te verminderen. Dit is een door de FDA goedgekeurd medicijn voor het voorkomen van een pijnlijke crisis bij SCD. In het klinische fase 2-onderzoek waren de meest voorkomende bijwerkingen misselijkheid (18%), artralgie (18%), hoofdpijn (17%), pijn in ledematen (17%), rugpijn (15%), urineweginfectie ( 14%), musculoskeletale pijn (12%), infectie van de bovenste luchtwegen (11%), pyrexie (11%), diarree (11%), pruritis (8%), braken (8%) en pijn op de borst (2%) . Deze zijn afgeleid van de SUSTAIN Fase 2 klinische studie.

Overig medicatiegebruik, zorgstandaard

Standard of care-therapieën worden niet stopgezet of gewijzigd. De onderzoekers zullen alle behandelaars aanmoedigen om de pre-studiemedicatie gedurende de onderzoeksperiode te handhaven, maar de onderzoekers zullen dit niet nodig hebben. De huisarts kan andere medicijnen aanpassen als de deelnemers dit nodig achten voor hun zorg. Het hydroxyureumgebruik van de SS-patiënt zal worden geregistreerd om een ​​fysiologische respons (veranderingen in de hersenen en perifere bloedstroom) en controle op het hydroxyureumeffect te testen. Het al dan niet gebruiken van hydroxyurea is geen contra-indicatie voor deelname aan dit onderzoek, maar patiënten hebben de mondelinge toestemming van hun primaire hematoloog nodig om deel te nemen. HU-therapie moet gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan het starten van de SEG101-therapie de klinisch getolereerde dosis hebben. HU-therapie wordt tijdens de studieperiode niet aangepast of gestart en wordt niet beschouwd als een "behandeling" voor studiedoeleinden.