Crizanlizumab mejora el ajuste de la demanda de suministro de oxígeno tisular en pacientes con anemia de células falciformes (SEG101)

Objetivos Objetivos primarios 1. Los investigadores probarán si SEG101 mejora la correspondencia entre la oferta y la demanda en pacientes con anemia de células falciformes medida por el cambio en la oxigenación tisular por NIRS.

a) Esto se mide como porcentaje de saturación de oxihemoglobina (%).

Objetivos secundarios

1. Se tomarán medidas secundarias para evaluar el cambio en la oxigenación tisular.

   1. En la circulación periférica somática - perfusión microcirculatoria en reposo y post-isquemia por láser doppler, saturación venosa de oxígeno por gasometría venosa y cooximetría, y vasoconstricción por pletismografía.
   2. En la circulación cerebral: flujo sanguíneo por etiquetado de espín arterial, función de resonancia magnética cerebral y respuesta al desafío con CO2, saturación del seno sagital por CONFIANZA y extracción de oxígeno tisular por eco de espín asimétrico.
   3. En la vasculatura pulmonar - Circulación pulmonar - estudio del sueño, oximetría de pulso para oxigenación y vasoconstricción mediante pletismografía, velocidad del chorro regurgitante tricuspídeo (TRV) con ecomarcadores de la función diastólica para equilibrar la etiología de la TRV vascular pulmonar frente a la del corazón izquierdo.

2. Determinar la relación entre los biomarcadores SDM y el nivel de hemoglobina (anemia).

   a) Hemoglobina y hematocrito para interacción entre SDM y anemia

3. Los investigadores determinarán si la SDM baja predice la función del órgano diana en la anemia de células falciformes en comparación con los controles. Estos criterios de valoración serán asociaciones específicas de órganos:

   a) eGFR y análisis de orina para riñón, fibrosis miocárdica, función cardíaca sistólica/diastólica, troponina y NT-pro-BNP

4. Relación entre marcadores de adhesión celular, estrés oxidativo e inflamación, VCAM soluble y P-selección soluble.

   a) Interacción de SDM con marcadores solubles de adhesión e inflamación.

5. Los investigadores identificarán las interacciones según la edad y el sexo.

   a) Las diferencias relacionadas con el sexo y el género actuarán como covariables para todas las medidas porque muchas métricas cardiovasculares tienen diferencias sexuales significativas.

6. Medidas de resultados clínicos

   1. Historial de COV y posible carga de COV.
   2. Anomalías/arritmias de la presión arterial y del ECG

Diseño general: el estudio se llevará a cabo en un solo gran centro de excelencia para la enfermedad de células falciformes, Children's Hospital of Los Angeles en California, en 20 pacientes con enfermedad de células falciformes que recibirán terapia con SEG101 y 10 sujetos con anemia de células falciformes que no recibirán terapia. . Los criterios completos de inclusión y exclusión se definen en la sección de sujetos humanos, pero los pacientes con enfermedad de células falciformes tendrán 16 años de edad o más (para poder cooperar con el examen de resonancia magnética sin anestesia) y no estarán hospitalizados ni visitados a la sala de emergencias por un año. mes anterior al estudio. Toda la cohorte tendrá equilibrio de género.

Los efectos de SEG101 se evaluarán en 20 sujetos con SCD no transfundidos. La Figura 3 resume el esquema del estudio. Después de una evaluación inicial integral un mes antes del inicio del estudio, los pacientes comenzarán con 5 mg/kg de peso corporal en la semana 1 con una dosis de seguimiento en la semana 3 y la semana 7, luego cada cuatro semanas hasta la semana 23, que será la última dosis administrada (7 dosis en total). Se extraerán laboratorios de seguridad en cada visita de infusión. Este no será un ensayo de control aleatorio. Habrá una llamada telefónica de seguimiento el día después de recibir el medicamento. Se repetirán las pruebas sanguíneas y vasculares completas a los 3 y 6 meses de tratamiento.

Se reclutará un total de 10 sujetos con SCD de la clínica de hematología del CHLA, generando una distribución similar de hemoglobina SS y Sß0. Los participantes serán estudiados dos veces, una al inicio del estudio, tiempo 0, y otra al final del estudio, después de 6 meses. Los participantes se someterán a los mismos procedimientos de pruebas cerebrales, periféricas y cardiopulmonares que los pacientes en terapia. Los participantes también tendrán llamadas telefónicas mensuales para determinar los resultados clínicos, como la frecuencia de las crisis, el uso de medicamentos, las hospitalizaciones y otros hallazgos clínicos pertinentes que puedan surgir.

Este es un estudio piloto de intervención de etiqueta abierta, no aleatorizado, que evalúa el efecto de SEG101 en SDM en pacientes con enfermedad de células falciformes (SCD). Los investigadores planean inscribir a 20 pacientes con SCD, que recibirán SEG101. Los investigadores también inscribirán a 10 sujetos con SCD que se someterán a todos los procedimientos de prueba pero que no recibirán tratamiento SEG101. Los investigadores evaluarán tres lechos vasculares: 1. Circulación periférica de la mano/brazo (primario), 2. Cerebro (primario) y 3. Corazón (exploratorio).

Las medidas específicas de SDM se resumen en la Tabla 1. Si bien la SDM actualmente no se puede evaluar en el corazón, el corazón representa un objetivo crítico para la disfunción de órganos diana (Objetivo 2) debido a sus altas demandas metabólicas y su predisposición al daño microvascular.

Poblacion de pacientes

Población de estudio - Pacientes con anemia de células falciformes

Interrupción o suspensión del tratamiento

Los pacientes pueden retirarse voluntariamente del estudio o ser retirados del mismo a discreción del investigador en cualquier momento.

Tratamiento/Administración de Medicamentos

Este es un estudio de etiqueta abierta de SEG101. A todos los pacientes se les realizará una evaluación del SDM periférico en el brazo o la mano antes e inmediatamente después de iniciar la terapia con SEG101. Los exámenes de resonancia magnética se realizarán antes del inicio de la terapia SEG101 en la visita inicial del estudio, pero no tendrán estudios posteriores a la terapia inmediata. Los pacientes tendrán dos estudios repetidos a los 3 y 6 meses (final del estudio). Los participantes recibirán SEG101 a 5 mg/kg de peso corporal por infusión intravenosa Qmes y esto constituirá un "tratamiento".

Efectos secundarios esperados

Investigaciones anteriores han demostrado la eficacia de la administración intravenosa de SEG101 a 5 mg/kg de peso corporal para disminuir la frecuencia de las crisis dolorosas. Este es un medicamento aprobado por la FDA para la prevención de crisis dolorosas en SCD. En el ensayo clínico de fase 2, los efectos secundarios más comunes observados fueron náuseas (18 %), artralgia (18 %), dolor de cabeza (17 %), dolor en las extremidades (17 %), dolor de espalda (15 %), infección del tracto urinario ( 14 %), dolor musculoesquelético (12 %), infección de las vías respiratorias superiores (11 %), pirexia (11 %), diarrea (11 %), prurito (8 %), vómitos (8 %) y dolor torácico (2 %) . Estos se derivaron del ensayo clínico de fase 2 SUSTAIN.

Uso de otros medicamentos, estándar de atención

Las terapias estándar de atención no se suspenderán ni cambiarán. Los investigadores alentarán a todos los médicos a mantener los medicamentos previos al estudio durante todo el período del estudio; sin embargo, los investigadores no lo exigirán. El médico primario puede ajustar otros medicamentos según los participantes determinen que es necesario para su atención. Se registrará el uso de hidroxiurea del paciente con SS para evaluar una respuesta fisiológica (cambios en el cerebro y el flujo sanguíneo periférico) y controlar el efecto de la hidroxiurea. El uso o no de hidroxiurea no es una contraindicación para participar en este estudio; sin embargo, los pacientes necesitarán el consentimiento verbal de su hematólogo principal para participar. La terapia con HU deberá estar en la dosis clínicamente tolerada durante al menos 6 meses antes de comenzar la terapia con SEG101. La terapia HU no se ajustará ni se iniciará durante el período del estudio y no se considerará un "tratamiento" para los fines del estudio.