Crizanlizumab forbedrer matchning af efterspørgsel efter vævsiltforsyning hos patienter med seglcelleanæmi (SEG101)

Mål Primære mål 1. Efterforskerne vil teste, om SEG101 forbedrer Supply-Demand Matching hos patienter med seglcelleanæmi målt ved ændringen i vævsiltningen af ​​NIRS.

a) Dette måles som en procent oxyhæmoglobinmætning (%).

Sekundære mål

1. Sekundære foranstaltninger til at vurdere ændringen i vævsiltning vil være

   1. I det somatiske perifere kredsløb - mikrocirkulatorisk perfusion i hvile og postiskæmi ved laser-doppler, venøs iltmætning ved venøs blodgas og co-oximetri og vasokonstriktion ved plethysmografi.
   2. I det cerebrale kredsløb - blodgennemstrømning ved arteriel spin-mærkning, funktionshjerne-MRI og respons på CO2-udfordring, sagittal sinusmætning ved TRUST og vævsiltekstraktion ved asymmetrisk spin-ekko.
   3. I lungevaskulaturen - Pulmonal cirkulation - søvnundersøgelse pulsoximetri til iltning og vasokonstriktion ved plethysmografi, tricuspid regurgitant jet velocity (TRV) med ekkomarkører for diastolisk funktion for at balancere lungevaskulær vs. venstre hjerte-ætiologi af TRV.

2. Bestem forholdet mellem SDM-biomarkører og hæmoglobinniveau (anæmi).

   a) Hæmoglobin og hæmatokrit til interaktion mellem SDM og anæmi

3. Efterforskerne vil afgøre, om lav SDM forudsiger endeorganfunktion i seglcelleanæmi sammenlignet med kontroller. Disse endepunkter vil være organspecifikke foreninger:

   a) eGFR og urinanalyse for nyre, myokardiefibrose, systolisk/diastolisk hjertefunktion, troponin og NT-pro-BNP

4. Forholdet mellem markører for cellulær adhæsion, oxidativ stress og inflammation, opløselig VCAM og opløselig P-selektion.

   a) Interaktion af SDM med opløselige markører for adhæsion og inflammation.

5. Efterforskerne vil identificere interaktioner baseret på alder og køn.

   a) Køns- og kønsrelaterede forskelle vil fungere som kovariater for alle mål, fordi mange kardiovaskulære målinger har signifikante kønsforskelle

6. Kliniske resultatmål

   1. VOC-historie og fremtidig VOC-byrde.
   2. Blodtryk og EKG abnormiteter/arytmier

Overordnet design: Undersøgelsen vil blive udført på en enkelt stor seglcellesygdom Centers of Excellence, Børnehospitalet i Los Angeles i Californien, i 20 patienter med seglcellesygdom, som vil modtage SEG101-behandling og 10 seglcelleanæmi, som ikke vil modtage terapi. . Fuldstændige inklusions- og eksklusionskriterier er defineret i sektionen for mennesker, men seglcellesygepatienter vil være 16 år eller ældre (for at kunne samarbejde med MR-undersøgelsen uden bedøvelse) og fri for hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg i én måned før studiet. Hele kohorten vil være kønsbalanceret.

Virkningerne af SEG101 vil blive vurderet hos 20 ikke-transfunderede SCD-personer. Figur 3 opsummerer undersøgelsesskemaet. Efter en omfattende baseline vurdering en måned før tidspunktet for undersøgelsens påbegyndelse, vil patienterne blive startet på 5 mg/kg kropsvægt, som skal påbegyndes i uge 1 med opfølgningsdosering i uge 3 og uge 7, derefter 4. hver uge indtil uge 23, hvilket vil være sidst givet dosis (7 samlede doser). Der vil blive tegnet sikkerhedslaboratorier ved hvert infusionsbesøg. Dette vil ikke være et randomiseret kontrolforsøg. Der vil være et opfølgende telefonopkald dagen efter modtagelse af medicinen. Omfattende blod- og vaskulær testning vil blive gentaget efter 3 og 6 måneders behandling.

I alt 10 SCD-personer vil blive rekrutteret fra hæmatologiklinikken på CHLA, hvilket vil generere en lignende fordeling af SS- og Sß0-hæmoglobin. Deltagerne vil blive undersøgt to gange, én gang i begyndelsen af ​​undersøgelsen, tidspunkt 0, og én gang ved undersøgelsens afslutning, efter 6 måneder. Deltagerne vil gennemgå de samme cerebrale, perifere og kardiopulmonale testprocedurer som de patienter, der gennemgår terapi. Deltagerne vil også have månedlige telefonopkald for at bestemme kliniske resultater såsom krisefrekvens, medicinbrug, indlæggelser og andre relevante kliniske fund, der kan opstå.

Dette er et ikke-randomiseret, åbent interventionspilotstudie, der evaluerer effekten af ​​SEG101 på SDM hos patienter med seglcellesygdom (SCD). Efterforskerne planlægger at indskrive 20 patienter med SCD, som vil modtage SEG101. Efterforskerne vil også indskrive 10 SCD-personer, som vil gennemgå alle testprocedurer, men vil ikke modtage SEG101-behandling. Forskerne vil vurdere tre vaskulære senge: 1. Perifer cirkulation af hånden/armen (primær), 2. Hjerne (primær) og 3. Hjerte (udforskende).

Specifikke mål for SDM er opsummeret i tabel 1. Mens SDM i øjeblikket ikke kan vurderes i hjertet, repræsenterer hjertet et kritisk mål for slutorgandysfunktion (mål 2) på grund af dets høje metaboliske krav og disposition for mikrovaskulær skade.

Patientpopulation

Undersøgelsespopulation - Patienter med seglcelleanæmi

Afbrydelse eller afbrydelse af behandlingen

Patienter kan til enhver tid frivilligt trække sig fra undersøgelsen eller blive udelukket fra den efter investigatorens skøn.

Behandling/Drug Administration

Dette er en åben-label undersøgelse af SEG101. Alle patienter vil have perifer SDM-vurdering i armen/hånden før og umiddelbart efter deres påbegyndelse af SEG101-behandling. MR-undersøgelser vil blive udført før påbegyndelse af SEG101-behandling ved det indledende studiebesøg, men vil ikke have undersøgelser umiddelbart efter terapi. Patienterne vil have to gentagne undersøgelser efter 3 måneder og 6 måneder (afslutningen af ​​undersøgelsen). Deltagerne vil modtage SEG101 med 5 mg/kg kropsvægt ved intravenøs infusion Qmåned, og dette vil udgøre "behandling".

Forventede bivirkninger

Tidligere forskning har vist effektiviteten af ​​SEG101 intravenøs administration ved 5 mg/kg kropsvægt for at reducere hyppigheden af ​​smertefulde kriser. Dette er en FDA godkendt medicin til forebyggelse af smertefuld krise i SCD. I det kliniske fase 2-forsøg var de mest almindelige noterede bivirkninger kvalme (18%), artralgi (18%), hovedpine (17%), ekstremitetssmerter (17%), rygsmerter (15%), urinvejsinfektion ( 14 %), muskuloskeletale smerter (12 %), øvre luftvejsinfektion (11 %), pyreksi (11 %), diarré (11 %), kløe (8 %), opkastning (8 %) og brystsmerter (2 %). . Disse blev afledt af SUSTAIN fase 2 kliniske forsøg.

Anden medicinbrug, standard for pleje

Standardbehandlingsbehandlinger vil ikke blive stoppet eller ændret. Investigatorerne vil opfordre alle praktiserende læger til at opretholde præ-undersøgelsesmedicin i hele undersøgelsesperioden, men efterforskerne vil ikke kræve det. Den primære læge kan justere anden medicin, som deltagerne vurderer nødvendig for deres pleje. SS-patientens brug af hydroxyurinstof vil blive registreret for at teste en fysiologisk respons (ændringer i hjernen og perifer blodgennemstrømning) og kontrollere for hydroxyurinstof-effekten. Brug eller ikke-brug af hydroxyurinstof er ikke en kontraindikation for at deltage i denne undersøgelse, men patienter vil have brug for verbalt samtykke fra deres primære hæmatolog for at deltage. HU-behandling skal være ved den klinisk tolererede dosis i mindst 6 måneder før påbegyndelse af SEG101-behandlingen. HU-terapi vil ikke blive justeret eller påbegyndt i løbet af undersøgelsesperioden og vil ikke blive betragtet som en "behandling" til undersøgelsesformål.