Le crizanlizumab améliore l'adéquation entre l'approvisionnement en oxygène et la demande des tissus chez les patients atteints d'anémie falciforme (SEG101)

Objectifs Objectifs principaux 1. Les chercheurs testeront si SEG101 améliore l'adéquation entre l'offre et la demande chez les patients atteints d'anémie falciforme, mesurée par le changement d'oxygénation tissulaire par le NIRS.

a) Ceci est mesuré en pourcentage de saturation en oxyhémoglobine (%).

Objectifs secondaires

1. Des mesures secondaires pour évaluer le changement d'oxygénation des tissus seront

   1. Dans la circulation somatique périphérique - perfusion microcirculatoire au repos et post-ischémie par laser doppler, saturation veineuse en oxygène par gaz du sang veineux et co-oxymétrie, et vasoconstriction par pléthysmographie.
   2. Dans la circulation cérébrale - flux sanguin par marquage de spin artériel, fonction IRM cérébrale et réponse au défi CO2, saturation du sinus sagittal par TRUST et extraction d'oxygène tissulaire par écho de spin asymétrique.
   3. Dans le système vasculaire pulmonaire - Circulation pulmonaire - étude du sommeil oxymétrie de pouls pour l'oxygénation et la vasoconstriction par pléthysmographie, vitesse du jet de régurgitation tricuspide (TRV) avec des marqueurs d'écho de la fonction diastolique pour équilibrer l'étiologie vasculaire pulmonaire vs cardiaque gauche de la TRV.

2. Déterminer la relation entre les biomarqueurs SDM et le taux d'hémoglobine (anémie).

   a) Hémoglobine et hématocrite pour l'interaction entre SDM et anémie

3. Les enquêteurs détermineront si un faible SDM prédit la fonction des organes cibles dans l'anémie falciforme par rapport aux témoins. Ces paramètres seront des associations spécifiques à un organe :

   a) DFGe et analyse d'urine pour les reins, la fibrose myocardique, la fonction cardiaque systolique/diastolique, la troponine et le NT-pro-BNP

4. Relation entre marqueurs d'adhésion cellulaire, stress oxydatif et inflammation, VCAM soluble et P-sélection soluble.

   a) Interaction du SDM avec des marqueurs solubles d'adhésion et d'inflammation.

5. Les enquêteurs identifieront les interactions en fonction de l'âge et du sexe.

   a) Les différences liées au sexe et au genre agiront comme des covariables pour toutes les mesures car de nombreuses mesures cardiovasculaires présentent des différences significatives entre les sexes

6. Mesures des résultats cliniques

   1. Antécédents de COV et charge prospective de COV.
   2. Anomalies/arythmies de la tension artérielle et de l'ECG

Conception globale : L'étude sera réalisée dans un seul grand centre d'excellence pour la drépanocytose, l'hôpital pour enfants de Los Angeles en Californie, chez 20 patients atteints de drépanocytose qui recevront un traitement SEG101 et 10 sujets atteints d'anémie falciforme qui ne recevront pas de traitement. . Les critères d'inclusion et d'exclusion complets sont définis dans la section des sujets humains, mais les patients atteints de drépanocytose seront âgés de 16 ans ou plus (pour pouvoir coopérer à l'examen IRM sans anesthésie) et sans hospitalisation ni visite aux urgences pendant un an. mois précédant l'étude. Toute la cohorte sera équilibrée entre les sexes.

Les effets de SEG101 seront évalués chez 20 sujets SCD non transfusés. La figure 3 résume le schéma de l'étude. Après une évaluation de base complète un mois avant le début de l'étude, les patients commenceront à prendre 5 mg/kg de poids corporel à la semaine 1 avec une dose de suivi à la semaine 3 et à la semaine 7, puis toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 23, qui sera la dernière dose administrée (7 doses au total). Des laboratoires de sécurité seront dessinés à chaque visite de perfusion. Il ne s'agira pas d'un essai contrôlé randomisé. Il y aura un appel téléphonique de suivi le lendemain de la réception du médicament. Des tests sanguins et vasculaires complets seront répétés à 3 et 6 mois de traitement.

Un total de 10 sujets SCD seront recrutés à la clinique d'hématologie du CHLA, générant une distribution similaire d'hémoglobine SS et Sß0. Les participants seront étudiés deux fois, une fois au début de l'étude, temps 0, et une fois à la fin de l'étude, après 6 mois. Les participants subiront les mêmes procédures de tests cérébraux, périphériques et cardiopulmonaires que les patients sous thérapie. Les participants auront également des appels téléphoniques mensuels pour déterminer les résultats cliniques tels que la fréquence des crises, l'utilisation de médicaments, les hospitalisations et d'autres résultats cliniques pertinents qui pourraient survenir.

Il s'agit d'une étude pilote d'intervention ouverte non randomisée évaluant l'effet de SEG101 sur la SDM chez des patients atteints de drépanocytose (SCD). Les chercheurs prévoient d'inscrire 20 patients atteints de SCD, qui recevront SEG101. Les enquêteurs recruteront également 10 sujets SCD qui subiront toutes les procédures de test mais ne recevront pas de traitement SEG101. Les enquêteurs évalueront trois lits vasculaires : 1. Circulation périphérique de la main/du bras (primaire), 2. Cerveau (primaire) et 3. Cœur (exploratoire).

Les mesures spécifiques de la MJF sont résumées dans le tableau 1. Bien que le SDM ne puisse actuellement pas être évalué dans le cœur, le cœur représente une cible critique pour le dysfonctionnement des organes terminaux (objectif 2) en raison de ses exigences métaboliques élevées et de sa prédisposition aux lésions microvasculaires.

Population de patients

Population de l'étude - Patients atteints d'anémie falciforme

Interruption ou arrêt du traitement

Les patients peuvent se retirer volontairement de l'étude ou en être retirés à la discrétion de l'investigateur à tout moment.

Traitement/administration de médicaments

Il s'agit d'une étude ouverte sur SEG101. Tous les patients subiront une évaluation SDM périphérique dans le bras/la main avant et immédiatement après le début du traitement par SEG101. Les examens IRM seront effectués avant le début de la thérapie SEG101 lors de la visite d'étude initiale, mais n'auront pas d'études post-thérapie immédiates. Les patients auront deux études répétées à 3 mois et 6 mois (fin de l'étude). Les participants recevront du SEG101 à raison de 5 mg/kg de poids corporel par perfusion intraveineuse Qmois et cela constituera un « traitement ».

Effets secondaires attendus

Des recherches antérieures ont démontré l'efficacité de l'administration intraveineuse de SEG101 à 5 mg/kg de poids corporel pour diminuer la fréquence des crises douloureuses. Il s'agit d'un médicament approuvé par la FDA pour la prévention des crises douloureuses dans le SCD. Dans l'essai clinique de phase 2, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les nausées (18 %), l'arthralgie (18 %), les maux de tête (17 %), les douleurs aux extrémités (17 %), les maux de dos (15 %), les infections des voies urinaires ( 14 %), douleurs musculo-squelettiques (12 %), infection des voies respiratoires supérieures (11 %), pyrexie (11 %), diarrhée (11 %), prurit (8 %), vomissements (8 %) et douleur thoracique (2 %) . Ceux-ci sont issus de l'essai clinique de phase 2 SUSTAIN.

Utilisation d'autres médicaments, norme de soins

Les thérapies standard de soins ne seront ni arrêtées ni modifiées. Les enquêteurs encourageront tous les praticiens à maintenir les médicaments pré-étude tout au long de la période d'étude, cependant, les enquêteurs ne l'exigeront pas. Le médecin principal peut ajuster d'autres médicaments que les participants jugent nécessaires à leurs soins. L'utilisation d'hydroxyurée du patient SS sera enregistrée afin de tester une réponse physiologique (modifications du cerveau et du flux sanguin périphérique) et de contrôler l'effet de l'hydroxyurée. L'utilisation ou la non-utilisation d'hydroxyurée n'est pas une contre-indication à participer à cette étude, cependant, les patients auront besoin de l'accord verbal de leur hématologue principal pour participer. La thérapie HU devra être à la dose cliniquement tolérée pendant au moins 6 mois avant de commencer la thérapie SEG101. La thérapie HU ne sera pas ajustée ou initiée pendant la période d'étude et ne sera pas considérée comme un "traitement" à des fins d'étude.