KIR 基因和非腹腔小麦敏感性
2023年11月27日 更新者：Pasquale Mansueto、University of Palermo
KIR 基因对非腹腔小麦敏感性遗传易感性的贡献
非腹腔麸质敏感性 (NCGS) 是一种以胃肠道和肠外症状为特征的疾病，这些症状是由在没有乳糜泻 (CD) 和小麦过敏的情况下摄入麸质引发的。
在过去几年的研究表明，除麸质外的小麦成分可能是引发症状的原因，因此术语“非乳糜泻小麦敏感性”(NCWS) 被提议作为更合适的标签。
迄今为止，已经提出了不同的致病机制，但尚未报道确凿的数据；其中，一些研究小组探讨了先天免疫和自然杀伤 (NK) 细胞的可能作用。
KIR（杀手免疫球蛋白样受体）通过与人类白细胞抗原 (HLA) 的相互作用调节 NK 细胞的活化。
KIR 和 HLA 基因座都具有高度多态性，对于 KIR，已鉴定出两种主要的单倍型：A 和 B。单倍型 A 最简单，主要与 NK 抑制相关，而单倍型 B 具有可变数量的基因，其中大部分激活 NK 细胞。
研究人员的假设是，定义单倍型“抑制剂”或“激活剂”的 KIR 遗传变异也可以影响 NCWS 的发展和进程。
因此，研究人员旨在：1。
确定 NCWS 患者（50 名受试者）相对于乳糜泻患者（50 名受试者）和献血者（50 名受试者）的推定 KIR 遗传变异； 2. 评估 KIR 基因变异与 NCWS 患者特定临床表现的可能关联。
研究概览
详细说明
非腹腔麸质敏感性 (NCGS) 是一种以胃肠道和肠外症状为特征的疾病，这些症状是由在没有乳糜泻 (CD) 和小麦过敏的情况下摄入麸质引发的。
尽管人们对 NCGS 很感兴趣，但对其发病机制仍有很多未知。
一些研究似乎表明，除了面筋之外的小麦成分（即
淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂，ATIs）可能是症状触发的原因，因此术语“非乳糜泻小麦敏感性”（NCWS）被提议作为更合适的标签。
NCWS 发病机制归因于非常不同的机制：先天或适应性免疫、可发酵低聚糖和双糖、单糖和多元醇的不完全消化和/或吸收，最后是心理影响。
尽管 NCWS 可能在其临床特征（如 CD）中被考虑，但迄今为止，没有关于赋予该疾病更高遗传易感性的基因的数据。
众所周知，与 CD 相比，NCWS 患者不具有特征性人类白细胞抗原 (HLA) 基因型/表型，即使这些患者中有 40-50% 存在 HLA DQ2/DQ8 等位基因，该值高于一般人群（30%）。
许多研究确定了先天免疫和自然杀伤 (NK) 细胞在 NCWS 发病机制中的重要性。
KIR（杀手免疫球蛋白样受体）通过与 HLA 的相互作用调节 NK 细胞的活化。
KIR 和 HLA 基因座都具有高度多态性，对于 KIR，已鉴定出两种主要的单倍型：A 和 B。单倍型 A 最简单，主要与 NK 抑制相关，而单倍型 B 具有可变数量的基因，其中大部分激活 NK 细胞。
更一般地说，几项研究表明，主要含有激活基因的单倍型可以防止病毒感染和对自身免疫性疾病和肿瘤性疾病的发展的易感性。
在 CD 的背景下，NK 细胞是先天免疫的主要组成部分之一，参与上皮细胞的破坏，其细胞毒活性与 KIRs 的功能密切相关。
研究人员的假设是，定义单倍型“抑制剂”或“激活剂”的 KIR 遗传变异也可以影响 NCWS 的发展和进程。
因此，研究人员旨在： 1. 确定 NCWS 患者（50 名受试者）相对于乳糜泻患者（50 名受试者）和献血者（50 名受试者）的推定 KIR 遗传变异； 2. 评估 KIR 基因变异与 NCWS 患者特定临床表现的可能关联。
研究类型
观察性的
注册 (实际的)
170
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Palermo、意大利、90129
- Department of Internal Medicine, University Hospital of Palermo
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Palermo、意大利、90127
- Department of Biomedicine, Neurosciences and Advanced Diagnostics, Institute of Clinical Biochemistry, Clinical Molecular Medicine and Clinical Laboratory Medicine, University of Palermo
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Agrigento
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Sciacca、Agrigento、意大利、92019
- Department of Internal Medicine, Giovanni Paolo II Hospital of Sciacca
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PA
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Palermo、PA、意大利、90146
- Internal Medicine Division of the "Cervello-Villa Sofia" Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
取样方法
概率样本
研究人群
50 名 NCWS 患者、50 名 CD 患者和 50 名健康献血者。
描述
NCWS 患者的纳入标准
- 年龄 >18 岁且
- 具有麸质/小麦依赖性症状的受试者，包括肠道和肠外症状
- 抗脱酰胺醇溶蛋白 (DGP) 免疫球蛋白 (Ig) A 类 (IgA) 和 IgG、抗组织转谷氨酰胺酶 (tTG) IgA 和 IgG、肌内膜抗体 (EMA) 的阴性
- 十二指肠水平无绒毛萎缩，所有 HLA DQ2 和/或 DQ8 患者均有记录（因此，无论 CD 特异性血清抗体是否阴性），当患者至少摄入 100 克意大利面和/或每天面包，至少45天
- 没有小麦过敏（点刺试验阴性和/或小麦、麸质和醇溶蛋白的特异性血清 IgE 检测）
- 通过严格的标准消除饮食解决症状，即“寡抗原”（不含小麦、牛奶、鸡蛋、西红柿和巧克力，以及患者自述引起症状的其他食物）至少 4 周，然后在用麸质/小麦进行双盲安慰剂对照挑战 (DBPCC) 后再次出现
- 完整的病历
- 初次诊断后随访时间超过 12 个月，并且在随访期间至少进行 2 次门诊就诊。
NCWS 患者的排除标准
- 65岁
- 酒精和/或药物滥用
- 在进入研究之前，为了诊断目的，自我排除麸质/小麦的饮食并拒绝重新引入它
- 在进行十二指肠活检前 2 周内使用类固醇和/或非甾体抗炎药 (NSAID) 进行治疗
- EMA 在十二指肠活检培养基中呈阳性，即使在十二指肠粘膜中绒毛/隐窝比例正常的情况下
- 不完整的病历
- 诊断后缺乏至少 12 个月的临床随访
- 怀孕
- 慢性炎症性肠病或影响消化系统的其他器质性病理、神经系统疾病、主要精神疾病、传染病、免疫缺陷和限制身体活动的损伤的诊断。
CD 患者的纳入标准
- 年龄 >18 岁且
- 具有麸质/小麦依赖性症状的受试者，包括肠道和肠外症状，符合当前指南中报告的 CD 诊断标准（“五分之四规则”）： 1) 典型的 CD 肠道和肠外体征和症状； 2) 抗体阳性（免疫球蛋白 (Ig) A 类抗 tTG 和 EMA 在 IgA 充足或 IgG 类抗 tTG 和 EMA 在 IgA 缺陷受试者）； 3) HLA-DQ2 和/或-DQ8 阳性； 4) 肠道损伤（根据 Marsh 分类，通过十二指肠活检的组织学证明）； 5) 对无麸质饮食 (GFD) 的临床反应（例如，肠道和/或肠外症状的缓解）。
CD 患者的排除标准
- 65岁
- 酒精和/或药物滥用
- 不完整的病历
- 诊断后缺乏至少 12 个月的临床随访
- 怀孕
- 慢性炎症性肠病或其他影响消化系统的器质性病理、神经系统疾病、主要精神疾病、传染病、免疫缺陷和限制身体活动的损伤的诊断。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：病例对照
- 时间观点：追溯
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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NCWS患者
根据罗马 IV 标准 (20)，研究人员将招募出现 IBS 和/或消化不良样症状的 NCWS。
这些患者是在 2010 年 1 月至 2022 年 6 月期间在三个“麸质相关疾病”三级中心（意大利巴勒莫大学医院内科；巴勒莫“Cervello”医院内科，意大利和意大利阿格里真托夏卡医院内科。
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通过 KIR SSO 基因分型测试（One Lambda，Thermo Fisher，意大利蒙扎）进行 DNA 提取和 KIR 基因分型。
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乳糜泻
研究人员将招募 2010 年 1 月至 2022 年 6 月期间在三个“麸质相关疾病”三级中心（意大利巴勒莫大学医院内科；意大利巴勒莫“Cervello”医院内科）诊断的 CD 患者和意大利阿格里真托夏卡医院内科。
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通过 KIR SSO 基因分型测试（One Lambda，Thermo Fisher，意大利蒙扎）进行 DNA 提取和 KIR 基因分型。
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献血者
研究人员将从意大利巴勒莫大学医院的输血中心招募献血者。
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通过 KIR SSO 基因分型测试（One Lambda，Thermo Fisher，意大利蒙扎）进行 DNA 提取和 KIR 基因分型。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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NCWS 患者的 KIR 基因变异与 CD 患者和献血者有关
大体时间：通过学习完成，平均1年
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评估 NCWS 患者相对于 CD 患者和献血者的 KIR 遗传变异（单倍型 A 或 B）的存在和流行。
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通过学习完成，平均1年
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KIR基因变异与NCWS患者临床表现的关联
大体时间：通过学习完成，平均1年
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KIR 基因变异与 NCWS 患者临床症状（肠易激综合征样、功能性消化不良样和肠外）之间的关联。
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通过学习完成，平均1年
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KIR基因变异与NCWS患者相关自身免疫性疾病的关联
大体时间：通过学习完成，平均1年
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KIR 遗传变异与 NCWS 患者相关自身免疫性疾病（例如自身免疫性甲状腺炎）之间的关联。
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通过学习完成，平均1年
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KIR 遗传变异与 NCWS 患者共存的其他食物过敏/不耐受之间的关联
大体时间：通过学习完成，平均1年
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KIR 遗传变异与 NCWS 患者共存的其他食物过敏/不耐受（例如，自我报告的牛奶不耐受）之间的关联。
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通过学习完成，平均1年
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NCWS 患者的 KIR 遗传变异与 HLA DQ2-DQ8 基因型之间的关联。
大体时间：通过学习完成，平均1年
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KIR 遗传变异与 NCWS 患者的 HLA DQ2-DQ8 基因型之间的关联。
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通过学习完成，平均1年
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KIR 遗传变异与 NCWS 患者十二指肠组织学之间的关联。
大体时间：通过学习完成，平均1年
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KIR 遗传变异与 NCWS 患者的十二指肠组织学（即 Marsh-Oberuber 分类）之间的关联。
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通过学习完成，平均1年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Antonio Carroccio, MD、Department of Internal Medicine, "Cervello" Hospital of Palermo, Italy
- 研究主任：Marcello Ciaccio, MD、Institute of Clinical Biochemistry, University of Palermo, Italy
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Mansueto P, Di Liberto D, Fayer F, Soresi M, Geraci G, Giannone AG, Seidita A, D'Alcamo A, La Blasca F, Lo Pizzo M, Florena AM, Dieli F, Carroccio A. TNF-alpha, IL-17, and IL-22 production in the rectal mucosa of nonceliac wheat sensitivity patients: role of adaptive immunity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020 Sep 1;319(3):G281-G288. doi: 10.1152/ajpgi.00104.2020. Epub 2020 Jul 13.
- Mansueto P, Seidita A, D'Alcamo A, Carroccio A. Non-celiac gluten sensitivity: literature review. J Am Coll Nutr. 2014;33(1):39-54. doi: 10.1080/07315724.2014.869996.
- Carroccio A, Mansueto P, Iacono G, Soresi M, D'Alcamo A, Cavataio F, Brusca I, Florena AM, Ambrosiano G, Seidita A, Pirrone G, Rini GB. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol. 2012 Dec;107(12):1898-906; quiz 1907. doi: 10.1038/ajg.2012.236. Epub 2012 Jul 24.
- Fernandez-Jimenez N, Santin I, Irastorza I, Plaza-Izurieta L, Castellanos-Rubio A, Vitoria JC, Bilbao JR. Upregulation of KIR3DL1 gene expression in intestinal mucosa in active celiac disease. Hum Immunol. 2011 Aug;72(8):617-20. doi: 10.1016/j.humimm.2011.04.008. Epub 2011 May 13.
- Caggiari L, Toffoli G, De Re V, Orzes N, Spina M, De Zorzi M, Maiero S, Cannizzaro R, Canzonieri V. KIR/HLA combination associated with the risk of complications in celiac disease. Int J Biol Markers. 2011 Oct-Dec;26(4):221-8. doi: 10.5301/JBM.2011.8903.
- Carroccio A, Soresi M, Chiavetta M, La Blasca F, Compagnoni S, Giuliano A, Fayer F, Mandreucci F, Castellucci D, Seidita A, Affronti A, Florena AM, Mansueto P. Frequency and Clinical Aspects of Neurological and Psychiatric Symptoms in Patients with Non-Celiac Wheat Sensitivity. Nutrients. 2021 Jun 8;13(6):1971. doi: 10.3390/nu13061971.
- Santin I, Castellanos-Rubio A, Perez de Nanclares G, Vitoria JC, Castano L, Bilbao JR. Association of KIR2DL5B gene with celiac disease supports the susceptibility locus on 19q13.4. Genes Immun. 2007 Mar;8(2):171-6. doi: 10.1038/sj.gene.6364367. Epub 2007 Jan 11.
- Akar HH, Patiroglu T, Sevinc E, Aslan D, Okdemir D, Kurtoglu S. Contribution of KIR genes, HLA class I ligands, and KIR/HLA class I ligand combinations on the genetic predisposition to celiac disease and coexisting celiac disease and type 1 diabetes mellitus. Rev Esp Enferm Dig. 2015 Sep;107(9):547-53. doi: 10.17235/reed.2015.3817/2015.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年11月1日
初级完成 (实际的)
2023年6月30日
研究完成 (实际的)
2023年9月30日
研究注册日期
首次提交
2022年7月11日
首先提交符合 QC 标准的
2022年7月19日
首次发布 (实际的)
2022年7月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年11月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年11月27日
最后验证
2023年11月1日
更多信息
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