Genes KIR e sensibilidade do trigo não celíaca
27 de novembro de 2023 atualizado por: Pasquale Mansueto, University of Palermo
Contribuição dos Genes KIR na Predisposição Genética à Sensibilidade Não Celíaca ao Trigo
A sensibilidade ao glúten não celíaca (NCGS) é uma condição caracterizada por sintomas gastrointestinais e extraintestinais desencadeados pela ingestão de glúten na ausência de doença celíaca (DC) e alergia ao trigo.
Nos últimos anos, estudos sugeriram que outros componentes do trigo, além do glúten, podem ser responsáveis pelo desencadeamento dos sintomas, portanto, o termo "sensibilidade não celíaca ao trigo" (NCWS) foi proposto como um rótulo mais apropriado.
Até o momento, diferentes mecanismos patogenéticos foram propostos, mas nenhum dado conclusivo foi relatado; entre estes, alguns grupos de estudo um possível papel da imunidade inata e das células Natural Killer (NK).
Os KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) regulam a ativação das células NK por meio de sua interação com Antígenos Leucócitos Humanos (HLA).
Ambos os loci KIR e HLA são altamente polimórficos e, no caso do KIR, dois haplótipos principais foram identificados: A e B. O haplótipo A é o mais simples e se correlaciona principalmente com a inibição de NK, enquanto o haplótipo B possui um número variável de genes, a maioria dos quais ativa células NK.
A hipótese dos investigadores é que as variantes genéticas do KIR, que definem o haplótipo "inibidor" ou "ativador", também podem afetar o desenvolvimento e o curso da NCWS.
Assim, os pesquisadores objetivaram:1.
Identificar variantes genéticas KIR putativas em pacientes NCWS (50 indivíduos) em relação a pacientes com doença celíaca (50 indivíduos) e doadores de sangue (50 indivíduos); 2. Avaliar a possível associação de variantes genéticas KIR com manifestações clínicas específicas de pacientes com NCWS.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A sensibilidade ao glúten não celíaca (NCGS) é uma condição caracterizada por sintomas gastrointestinais e extraintestinais desencadeados pela ingestão de glúten na ausência de doença celíaca (DC) e alergia ao trigo.
Apesar do grande interesse em NCGS, muito permanece desconhecido sobre sua patogênese.
Alguns estudos parecem sugerir que outros componentes do trigo além do glúten (ou seja,
inibidores de amilase/tripsina, ATIs) podem ser responsáveis pelo desencadeamento dos sintomas e, portanto, o termo "sensibilidade não celíaca ao trigo" (NCWS) foi proposto como um rótulo mais apropriado.
A patogênese da NCWS tem sido atribuída a mecanismos muito diferentes: imunidade inata ou adaptativa, digestão incompleta e/ou absorção de oligossacarídeos e dissacarídeos fermentáveis, monossacarídeos e polióis e, finalmente, efeito psicológico.
Embora a NCWS possa ser considerada em suas características clínicas como a DC, até o momento, não há dados disponíveis sobre os genes que conferem maior predisposição genética à doença.
Sabe-se que, ao contrário da DC, os pacientes com NCWS não apresentam um genótipo/fenótipo característico de antígenos leucocitários humanos (HLA), mesmo que os alelos HLA DQ2/DQ8 estejam presentes em 40-50% desses pacientes, um valor superior a o da população em geral (30%).
Muitos estudos verificaram a importância da imunidade inata e das células Natural Killer (NK) na patogênese da NCWS.
Os KIRs (Killer Immunoglobulin-like Receptors) regulam a ativação das células NK por meio de sua interação com o HLA.
Ambos os loci KIR e HLA são altamente polimórficos e, no caso do KIR, dois haplótipos principais foram identificados: A e B. O haplótipo A é o mais simples e se correlaciona principalmente com a inibição de NK, enquanto o haplótipo B possui um número variável de genes, a maioria dos quais ativa células NK.
De forma mais geral, vários estudos têm mostrado que haplótipos contendo genes predominantemente ativadores conferem proteção contra infecções virais e suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças autoimunes e neoplásicas.
No contexto da DC, as células NK são um dos principais componentes da imunidade inata e estão envolvidas na destruição de células epiteliais e sua atividade citotóxica está intimamente relacionada à função dos KIRs.
A hipótese dos investigadores é que as variantes genéticas do KIR, que definem o haplótipo "inibidor" ou "ativador", também podem afetar o desenvolvimento e o curso da NCWS.
Assim, os pesquisadores visaram: 1. Identificar variantes genéticas KIR putativas em pacientes NCWS (50 indivíduos) em relação a pacientes com doença celíaca (50 indivíduos) e doadores de sangue (50 indivíduos); 2. Avaliar a possível associação de variantes genéticas KIR com manifestações clínicas específicas de pacientes com NCWS.
Tipo de estudo
Observacional
Inscrição (Real)
170
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Palermo, Itália, 90129
- Department of Internal Medicine, University Hospital of Palermo
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Palermo, Itália, 90127
- Department of Biomedicine, Neurosciences and Advanced Diagnostics, Institute of Clinical Biochemistry, Clinical Molecular Medicine and Clinical Laboratory Medicine, University of Palermo
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Agrigento
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Sciacca, Agrigento, Itália, 92019
- Department of Internal Medicine, Giovanni Paolo II Hospital of Sciacca
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PA
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Palermo, PA, Itália, 90146
- Internal Medicine Division of the "Cervello-Villa Sofia" Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 65 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Método de amostragem
Amostra de Probabilidade
População do estudo
50 pacientes NCWS, 50 pacientes com DC e 50 doadores de sangue saudáveis.
Descrição
Critérios de inclusão para pacientes com NCWS
- idade > 18 e
- indivíduos com sintomas dependentes de glúten/trigo, tanto intestinais quanto extraintestinais
- negatividade de anti-proteína gliadina desamidada (DGP) imunoglobulinas (Ig) classe A (IgA) e IgG, anti-transglutaminase tecidual (tTG) IgA e IgG, anticorpo Endomísio (EMA)
- ausência de atrofia das vilosidades no nível duodenal, documentada em todos os pacientes com HLA DQ2 e/ou DQ8 (portanto, independentemente da negatividade dos anticorpos séricos específicos para DC), avaliada quando os pacientes tinham uma ingestão mínima de 100 gramas de macarrão e/ou pão por dia, por pelo menos 45 dias
- ausência de alergia ao trigo (prick-test negativo e/ou teste de IgE sérico específico para trigo, glúten e gliadina)
- resolução dos sintomas com dieta de eliminação padrão estrita, ou seja, "oligoantigênica" (sem trigo, leite de vaca, ovo, tomate e chocolate e outros alimentos autorreferidos pelo paciente como causadores de sintomas), por pelo menos 4 semanas, seguida de o reaparecimento do mesmo após um desafio duplo-cego controlado por placebo (DBPCC) com glúten/trigo
- registros médicos completos
- duração do acompanhamento superior a 12 meses após o diagnóstico inicial e pelo menos 2 consultas ambulatoriais durante o período de acompanhamento.
Critérios de exclusão para pacientes NCWS
- idade 65 anos
- abuso de álcool e/ou drogas
- autoexclusão de glúten/trigo da dieta e recusa em reintroduzi-lo, para fins de diagnóstico, antes de entrar no estudo
- tratamento com esteróides e/ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) nas 2 semanas anteriores à realização de biópsias duodenais
- positividade de EMA no meio de cultura de biópsias duodenais, mesmo na presença de relação vilo/cripta normal na mucosa duodenal
- registros médicos incompletos
- falta de acompanhamento clínico de pelo menos 12 meses desde o diagnóstico
- gravidez
- diagnóstico de doença inflamatória intestinal crônica ou outra patologia orgânica que afeta o sistema digestivo, doenças do sistema nervoso, distúrbios psiquiátricos importantes, doenças infecciosas, déficits imunológicos e deficiências que limitam a atividade física.
Critérios para inclusão de pacientes com DC
- idade > 18 e
- indivíduos com sintomas dependentes de glúten/trigo, tanto intestinais quanto extraintestinais, que atendem aos critérios diagnósticos de DC relatados nas diretrizes atuais ("regra dos quatro em cinco"): 1) sinais e sintomas intestinais e extraintestinais típicos de DC; 2) positividade do anticorpo (tanto imunoglobulina (Ig) classe A anti-tTG e EMA em IgA suficiente ou classe IgG anti-tTG e EMA em indivíduos deficientes em IgA); 3) positividade para HLA-DQ2 e/ou -DQ8; 4) dano intestinal (demonstrado por histologia em biópsias duodenais de acordo com a classificação de Marsh); 5) resposta clínica à dieta isenta de glúten (GFD) (por exemplo, resolução de sintomas intestinais e/ou extraintestinais).
Critérios de exclusão para pacientes com DC
- idade 65 anos
- abuso de álcool e/ou drogas
- registros médicos incompletos
- falta de acompanhamento clínico de pelo menos 12 meses desde o diagnóstico
- gravidez
- diagnóstico de doença inflamatória intestinal crônica ou outra patologia orgânica que afeta o sistema digestivo, doenças do sistema nervoso, transtornos psiquiátricos maiores, doenças infecciosas, déficits imunológicos e deficiências que limitam a atividade física.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Controle de caso
- Perspectivas de Tempo: Retrospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Pacientes NCWS
Os pesquisadores inscreverão NCWS, apresentando sintomas semelhantes a SII e/ou dispepsia, de acordo com os critérios de Roma IV (20).
Esses pacientes foram diagnosticados por desafio de trigo DBPC entre janeiro de 2010 e junho de 2022 em três centros terciários para "distúrbios relacionados ao glúten" (Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário de Palermo, Itália; Departamento de Medicina Interna, Hospital "Cervello" de Palermo, Itália, e Departamento de Medicina Interna, Hospital de Sciacca, Agrigento, Itália.
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Extração de DNA e genotipagem KIR por KIR SSO Genotyping Test (One Lambda, Thermo Fisher, Monza, Itália).
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Doença celíaca
Os pesquisadores inscreverão pacientes com DC diagnosticados entre janeiro de 2010 e junho de 2022 em três centros terciários para "distúrbios relacionados ao glúten" (Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário de Palermo, Itália; Departamento de Medicina Interna, Hospital "Cervello" de Palermo, Itália , e Departamento de Medicina Interna, Hospital de Sciacca, Agrigento, Itália.
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Extração de DNA e genotipagem KIR por KIR SSO Genotyping Test (One Lambda, Thermo Fisher, Monza, Itália).
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Doadores de sangue
Os pesquisadores vão inscrever doadores de sangue do Centro de Transfusão do Hospital Universitário de Palermo, na Itália.
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Extração de DNA e genotipagem KIR por KIR SSO Genotyping Test (One Lambda, Thermo Fisher, Monza, Itália).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Variantes genéticas KIR em pacientes NCWS em relação a pacientes com DC e doadores de sangue
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Avaliação da presença e prevalência de variantes genéticas KIR (haplótipo A ou B) em pacientes NCWS em relação a pacientes com DC e doadores de sangue.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e manifestação clínica de pacientes com NCWS
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e os sintomas clínicos (tipo síndrome do intestino irritável, tipo dispepsia funcional e extraintestinais) de pacientes com NCWS.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e doenças autoimunes associadas de pacientes com NCWS
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e doenças autoimunes associadas (por exemplo, tireoidite autoimune) de pacientes com NCWS.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e outras alergias/intolerâncias alimentares coexistentes em pacientes com NCWS
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e outras alergias/intolerâncias alimentares coexistentes (por exemplo, autorrelato de intolerância ao leite) de pacientes com NCWS.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e genótipos HLA DQ2-DQ8 de pacientes com NCWS.
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e os genótipos HLA DQ2-DQ8 de pacientes com NCWS.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e histologia duodenal de pacientes com NCWS.
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Associação entre variantes genéticas KIR e a histologia duodenal (isto é, classificação de Marsh-Oberuber) de pacientes com NCWS.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Antonio Carroccio, MD, Department of Internal Medicine, "Cervello" Hospital of Palermo, Italy
- Diretor de estudo: Marcello Ciaccio, MD, Institute of Clinical Biochemistry, University of Palermo, Italy
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Mansueto P, Di Liberto D, Fayer F, Soresi M, Geraci G, Giannone AG, Seidita A, D'Alcamo A, La Blasca F, Lo Pizzo M, Florena AM, Dieli F, Carroccio A. TNF-alpha, IL-17, and IL-22 production in the rectal mucosa of nonceliac wheat sensitivity patients: role of adaptive immunity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020 Sep 1;319(3):G281-G288. doi: 10.1152/ajpgi.00104.2020. Epub 2020 Jul 13.
- Mansueto P, Seidita A, D'Alcamo A, Carroccio A. Non-celiac gluten sensitivity: literature review. J Am Coll Nutr. 2014;33(1):39-54. doi: 10.1080/07315724.2014.869996.
- Carroccio A, Mansueto P, Iacono G, Soresi M, D'Alcamo A, Cavataio F, Brusca I, Florena AM, Ambrosiano G, Seidita A, Pirrone G, Rini GB. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol. 2012 Dec;107(12):1898-906; quiz 1907. doi: 10.1038/ajg.2012.236. Epub 2012 Jul 24.
- Fernandez-Jimenez N, Santin I, Irastorza I, Plaza-Izurieta L, Castellanos-Rubio A, Vitoria JC, Bilbao JR. Upregulation of KIR3DL1 gene expression in intestinal mucosa in active celiac disease. Hum Immunol. 2011 Aug;72(8):617-20. doi: 10.1016/j.humimm.2011.04.008. Epub 2011 May 13.
- Caggiari L, Toffoli G, De Re V, Orzes N, Spina M, De Zorzi M, Maiero S, Cannizzaro R, Canzonieri V. KIR/HLA combination associated with the risk of complications in celiac disease. Int J Biol Markers. 2011 Oct-Dec;26(4):221-8. doi: 10.5301/JBM.2011.8903.
- Carroccio A, Soresi M, Chiavetta M, La Blasca F, Compagnoni S, Giuliano A, Fayer F, Mandreucci F, Castellucci D, Seidita A, Affronti A, Florena AM, Mansueto P. Frequency and Clinical Aspects of Neurological and Psychiatric Symptoms in Patients with Non-Celiac Wheat Sensitivity. Nutrients. 2021 Jun 8;13(6):1971. doi: 10.3390/nu13061971.
- Santin I, Castellanos-Rubio A, Perez de Nanclares G, Vitoria JC, Castano L, Bilbao JR. Association of KIR2DL5B gene with celiac disease supports the susceptibility locus on 19q13.4. Genes Immun. 2007 Mar;8(2):171-6. doi: 10.1038/sj.gene.6364367. Epub 2007 Jan 11.
- Akar HH, Patiroglu T, Sevinc E, Aslan D, Okdemir D, Kurtoglu S. Contribution of KIR genes, HLA class I ligands, and KIR/HLA class I ligand combinations on the genetic predisposition to celiac disease and coexisting celiac disease and type 1 diabetes mellitus. Rev Esp Enferm Dig. 2015 Sep;107(9):547-53. doi: 10.17235/reed.2015.3817/2015.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de novembro de 2022
Conclusão Primária (Real)
30 de junho de 2023
Conclusão do estudo (Real)
30 de setembro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
11 de julho de 2022
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
19 de julho de 2022
Primeira postagem (Real)
22 de julho de 2022
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
28 de novembro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
27 de novembro de 2023
Última verificação
1 de novembro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ACPM29
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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