改用 Doravirine 后的脂肪组织 (ADDORE)

整合酶链转移抑制剂 (INSTIs) 代表最主要的处方抗逆转录病毒疗法，因为它们具有高效、良好的耐受性和对最新化合物耐药性的高遗传屏障，因此被推荐为一线抗逆转录病毒治疗或转换策略。

最近，在暴露于 INSTIs 的患者中有体重/脂肪增加的报道，引起了人们对可能有害临床结果的担忧。 在未接受过或抗逆转录病毒治疗受抑制的个体中进行的几项研究表明，基于多替拉韦 (DTG)、拉替拉韦 (RAL) 或比克替拉韦 (BIC) 的疗法会导致体重增加。

在比较非洲三种抗逆转录病毒治疗启动策略的大型 ADVANCE 试验中，与多替拉韦/替诺福韦富马酸盐/恩曲他滨相比，多替拉韦/替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨 (+6 kg) 在体重、肥胖和躯干/四肢方面的变化更大(+3 kg) 甚至超过富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)/恩曲他滨 (FTC)/依非韦伦 (EFV) (+1 kg) 在第 48 周。

在 1997-2017 年艾滋病临床试验组（A5001 和 A5322）参与者的随访中，转换为 DTG、RAL或 elvitegravir (EVG)。

在 2006 年至 2017 年的女性机构间艾滋病毒研究 (WIHS) 中，与未接受抗逆转录病毒治疗的女性相比，在抗逆转录病毒治疗中改用或添加 INSTI (DTG/RAL/EVG) 的女性平均体重增加幅度更大。 在其他主要包括男性和高加索人的回顾性研究中，体重增加的增加是有限的或没有报告。 然而，这些研究大多是回顾性的，评估的是体重而不是脂肪量。 这种体重增加的原因仍然未知。

鉴于其代谢和分泌功能，脂肪组织 (AT) 在调节能量代谢中起着重要作用。 在一般人群中，躯干脂肪堆积与代谢功能的改变和具有心脏代谢后果的低度炎症有关。 脂肪组织膨胀障碍如肥胖导致纤维化和与促炎因子产生相关的低度炎症的出现。 AT 纤维化的特点是对细胞外基质 (ECM) 的重塑作用受损，这将限制 AT 的“储存能力”，并有利于免疫细胞的浸润，总体上导致纤维炎症状态，导致胰岛素抵抗等多种合并症.

在 HIV 感染和基于 INSTI 的治疗的背景下，AT 功能障碍所涉及的病理生理机制仍然知之甚少，而且很可能是多因素的。 我们最近报道说，dolutegravir 和 raltegravir 可以直接影响脂肪细胞和 AT，并导致更高水平的纤维化，伴有脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗。 因此，一些 INSTIs 可能导致脂肪增加和相关的 AT 胰岛素抵抗。 正如一些研究表明的那样，INSTI 治疗可能在糖尿病发作中发挥作用的可能性需要进一步评估。

此外，最近已经表明，AT 的“米色”（白色 AT 中存在米色脂肪细胞）对 AT 稳态产生有益影响。 事实上，这些米色脂肪细胞的特征在于产热能力（通过解偶联蛋白 UCP1 的表达），有利于增加能量消耗并导致脂肪细胞肥大减少。 有趣的是，最近的文献数据表明，接受 INSTI 治疗的患者皮下 AT 中“beiging”标记物的表达有所下降。

Doravirine (DOR) 是一种新的第二代非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI)，与替诺福韦和拉米夫定联合使用对新手和有经验的患者均非常有效。 与蛋白酶抑制剂地瑞那韦或第一代 NNRTI 依非韦伦相比，它已被证明非常有效，在功效方面没有差异。 Doravirine 的耐受性良好，恶心、头痛、腹泻、疲劳、头晕、腹痛、呕吐被报告为主要的 doravirine 相关不良事件（发生率≥2%）。

就代谢影响而言，正如 NNRTI 所预期的那样，在 96 周内，多拉韦林与强化地瑞那韦相比，诱导的脂质变化显着减少。 就 LDL 和非 HDL 胆固醇而言，DOR 组平均降低 4.5 mg/dL，而 DOR 组 LDL 胆固醇平均增加 14.0 mg/dL，非 HDL 胆固醇平均增加 17.7 mg/dL利托那韦增强的地瑞那韦。

第二项大型 III 期研究在 DRIVE-AHEAD 研究中将多拉韦林 100 mg 每天一次与依非韦伦（第一代 NNRTI）与富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)/拉米夫定 (3TC) 进行了比较。 第 48 周血浆病毒载量低于 50 拷贝 /ml 的抑制率在 DOR/3TC/TDF 接受者中为 84.3%，在 EFV/FTC/TDF 组中为 80.8%（差异 3.5%，95% 置信区间） CI), -2.0, 9.0). 神经感觉耐受性是 NNRTI 类中的一个常见问题，多拉维林更好，头晕（8.8% 对 37.1%）、睡眠障碍/干扰（12.1% 对 25.2%）和感觉改变（4.4% 对 8.2%）的发生率较低) 比 EFV/FTC/TDF。

与 EFV 相比，Doravirine 在 LDL 胆固醇（-1.6 vs +8.7 mg/dL）和非 HDL 胆固醇（-3.8 vs +13.3 mg/dL）的变化方面具有优势/FTC/TDF 分别。

在体重变化、脂肪组织和双能 X 射线吸光光度法与 doravirine 的演变方面，只有很少的数据可用。 在对 DOR 组 855 名患者、地瑞那韦组 383 名患者进行的 II 期 2 和 2 III 期研究 DRIVE Forward 和 DRIVE Ahead 的事后分析中评估了体重和体重指数 (BMI) , 和 EFV 组中的 472。 患者大多为男性 (85%)，白种人 (60%)，中位 BMI 为 25 kg/m2，体重为 75 kg。 在 96 周内，观察到 DOR 组体重中位数增加 1.5 kg，地瑞那韦组增加 0.7 kg，EFV 组增加 1.0 kg。 在 DOR 和 EFV 组中，体重增加 >10% 的患者比例为 14%。

在比较 islatravir/doravirine 与 TDF/3TC/DOR 组合的 2 期研究中，未观察到体重和体重指数的重大变化。

最后，与所有其他 NNRTIs 相比，一个主要的临床问题是这种 AT 异常是否是可逆的； doravirine 没有药物相互作用，这对于患有代谢合并症的患者来说是一个真正的优势。