Tissu adipeux après passage à la doravirine (ADDORE)

Les inhibiteurs de transfert de brin d'intégrase (INSTI) représentent la thérapie antirétrovirale la plus largement prescrite, recommandée soit comme traitement antirétroviral de première intention, soit comme stratégie de commutation en raison de leur efficacité élevée, de leur bonne tolérance et de leur barrière génétique élevée à la résistance aux derniers composés.

Récemment, une prise de poids/graisse a été signalée chez des patients exposés aux INSTI, ce qui soulève des inquiétudes quant à d'éventuels résultats cliniques délétères. Plusieurs études réalisées chez des individus naïfs ou sous traitement antirétroviral ont révélé qu'un traitement à base de dolutégravir (DTG), de raltégravir (RAL) ou de bictégravir (BIC) entraînait une prise de poids.

Dans le grand essai ADVANCE, qui a comparé en Afrique trois stratégies d'initiation au traitement antirétroviral, les changements de poids, d'obésité et de tronc/membres étaient plus importants avec le dolutégravir/ténofovir alafénamide/emtricitabine (+6 kg) qu'avec le dolutégravir/fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (+3 kg) et même plus qu'avec le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) à S48.

Les femmes, les Noirs et les personnes de plus de 60 ans ont connu une plus grande prise de poids au cours des deux années suivant le changement par rapport à avant le suivi de 1997 à 2017 des participants du groupe AIDS-Clinical-Trials (A5001 et A5322) qui sont passés au DTG, RAL ou elvitégravir (EVG).

Dans l'étude Women's Interagency HIV study (WIHS) de 2006 à 2017, les femmes qui sont passées ou ont ajouté un INSTI (DTG/RAL/EVG) à la thérapie antirétrovirale ont connu une augmentation moyenne plus importante du poids corporel par rapport aux femmes qui ne l'ont pas fait. Les augmentations de la prise de poids étaient limitées ou non rapportées dans d'autres études rétrospectives incluant principalement des hommes et des personnes de race blanche. Cependant, la plupart de ces études étaient rétrospectives et évaluaient le poids mais pas la masse grasse. Les raisons de cette prise de poids sont encore inconnues.

Le tissu adipeux (TA) joue un rôle majeur dans la régulation du métabolisme énergétique compte tenu de ses fonctions métaboliques et sécrétoires. Dans la population générale, l'accumulation de graisse du tronc est associée à des altérations des fonctions métaboliques et à une inflammation de bas grade avec des conséquences cardio-métaboliques. Les troubles de l'inflation du tissu adipeux tels que l'obésité entraînent l'émergence d'une fibrose et d'une inflammation de bas grade liées à la production de facteurs pro-inflammatoires. La fibrose AT se caractérise par une altération de l'effet de remodelage de la matrice extracellulaire (ECM) qui va limiter les « capacités de stockage » de l'AT et va favoriser l'infiltration par les cellules immunitaires conduisant, globalement, à un état fibro-inflammatoire responsable de plusieurs comorbidités comme l'insulino-résistance .

Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le dysfonctionnement de l'AT dans le cadre de l'infection par le VIH et des traitements à base d'INSTI sont encore mal connus et très probablement multifactoriels. Nous avons récemment rapporté que le dolutégravir et le raltégravir peuvent avoir un impact direct sur les adipocytes et l'AT et entraîner des niveaux plus élevés de fibrose avec hypertrophie des adipocytes et résistance à l'insuline. Ainsi, certains INSTI peuvent être responsables de la prise de graisse et de la résistance à l'insuline AT associée. La possibilité que le traitement par INSTI puisse jouer un rôle dans l'apparition du diabète, comme le suggèrent certaines études, doit être évaluée plus avant.

De plus, il a été montré récemment que le « beiging » de l'AT (présence d'adipocytes beiges au sein de l'AT blanche) exerce un effet bénéfique sur l'homéostasie de l'AT. En effet, ces adipocytes beiges se caractérisent par une capacité thermogénique (par l'expression de la protéine découplante UCP1) qui favorise l'augmentation de la dépense énergétique et se traduit par une diminution de l'hypertrophie adipocytaire. Fait intéressant, des données récentes de la littérature suggèrent que les patients recevant des INSTI présentent une diminution de l'expression des marqueurs "beiging" au sein de leur AT sous-cutanée.

La doravirine (DOR) est un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de deuxième génération hautement efficace à la fois chez les patients naïfs et expérimentés en association avec le ténofovir et la lamivudine. Il s'est avéré très efficace sans différence en termes d'efficacité par rapport à l'inhibiteur de protéase darunavir ou à l'éfavirenz INNTI de première génération. La doravirine est bien tolérée avec des nausées, des maux de tête, de la diarrhée, de la fatigue, des étourdissements, des douleurs abdominales, des vomissements signalés comme principal événement indésirable lié à la doravirine (incidence ≥ 2 %).

En termes d'impact métabolique, comme attendu d'un INNTI, la doravirine a induit significativement moins de changements lipidiques par rapport au darunavir boosté sur 96 semaines. En termes de cholestérol LDL et non HDL, il y a eu une diminution moyenne de 4,5 mg/dL dans le groupe DOR par rapport à une augmentation moyenne de 14,0 mg/dL du cholestérol LDL et de 17,7 mg/dL du cholestérol non HDL dans le groupe DOR. darunavir potentialisé par le ritonavir.

La deuxième grande étude de phase III a comparé la doravirine 100 mg une fois par jour à l'efavirenz, un INNTI de première génération, avec le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/lamivudine (3TC) dans l'étude DRIVE-AHEAD. Le taux de suppression avec une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48 était de 84,3 % chez les receveurs de DOR/3TC/TDF et de 80,8 % dans le groupe EFV/FTC/TDF (différence de 3,5 %, intervalle de confiance à 95 % ( CI), -2,0, 9,0). La tolérance neurosensorielle, un problème fréquent dans la classe des INNTI, était meilleure avec la doravirine, avec des taux plus faibles d'étourdissements (8,8 % contre 37,1 %), de troubles/perturbations du sommeil (12,1 % contre 25,2 %) et d'altération sensorielle (4,4 % contre 8,2 %). ) que EFV/FTC/TDF.

Il y avait un bénéfice pour la doravirine en termes de modifications du cholestérol LDL (-1,6 vs +8,7 mg/dL) et du cholestérol non HDL (-3,8 vs +13,3 mg/dL) avec DOR/3TC/TDF par rapport à EFV /FTC/TDF respectivement.

En termes d'évolution du poids corporel, du tissu adipeux et de l'absorptiométrie biénergétique à rayons X avec la doravirine, seules quelques données sont disponibles. Le poids corporel et l'indice de masse corporelle (IMC) ont été évalués dans une analyse post-hoc d'une phase II 2 et des 2 études de phase III DRIVE Forward et DRIVE Ahead avec un total de 855 patients dans les groupes DOR, 383 dans le groupe darunavir , et 472 dans le groupe EFV. Les patients étaient majoritairement des hommes (85%), d'origine caucasienne (60%) avec un IMC médian de 25 kg/m2 et un poids corporel de 75 kg. Sur 96 semaines, une augmentation médiane du poids corporel de 1,5 kg dans les groupes DOR, 0,7 kg dans le groupe darunavir et 1,0 kg dans le groupe EFV a été observée. Le taux de patients avec une prise de poids > 10 % était de 14 % dans les groupes DOR et EFV.

Dans une étude de phase 2 comparant l'association islatravir/doravirine au TDF/3TC/DOR, aucune modification majeure du poids corporel et de l'indice de masse corporelle n'a été observée.

Enfin, contrairement à tous les autres INNTI, une question clinique majeure est de savoir si ces anomalies AT sont réversibles ; la doravirine n'a pas d'interactions médicamenteuses, ce qui est un réel avantage chez les patients présentant des comorbidités métaboliques.