Tkanka tłuszczowa po zmianie na dorawirynę (ADDORE)

Inhibitory transferu nici integrazy (INSTI) stanowią najczęściej przepisywaną terapię przeciwretrowirusową zalecaną jako leczenie przeciwretrowirusowe pierwszego rzutu lub jako strategia zmiany ze względu na ich wysoką skuteczność, dobrą tolerancję i wysoką barierę genetyczną dla oporności na najnowsze związki.

Ostatnio zgłaszano przyrost masy ciała/tłuszczu u pacjentów narażonych na INSTI, co budzi obawy co do możliwego szkodliwego wyniku klinicznego. W kilku badaniach przeprowadzonych na osobach, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej lub u osób z zahamowaną terapią przeciwretrowirusową, wykazano, że terapia oparta na dolutegrawirze (DTG), raltegrawirem (RAL) lub biktegrawirem (BIC) powodowała zwiększenie masy ciała.

W dużym badaniu ADVANCE, w którym porównano w Afryce trzy strategie rozpoczynania terapii przeciwretrowirusowej, zmiany masy ciała, otyłości i tułowia/kończyny były większe w przypadku stosowania dolutegrawiru/alafenamidu tenofowiru/emtrycytabiny (+6 kg) niż w przypadku stosowania dolutegrawiru/fumaranu dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiny (+3 kg), a nawet więcej niż w przypadku fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabiny (FTC)/efawirenzu (EFV) (+1 kg) w T48.

Kobiety, osoby rasy czarnej i osoby w wieku powyżej 60 lat doświadczyły większego przyrostu masy ciała w ciągu dwóch lat po zmianie w porównaniu z przed zmianą w obserwacji z lat 1997-2017 uczestników AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 i A5322), którzy przeszli na DTG, RAL lub elwitegrawir (EVG).

W badaniu Women's Interagency HIV (WIHS) przeprowadzonym w latach 2006-2017 kobiety, które przeszły na terapię przeciwretrowirusową lub dodały INSTI (DTG/RAL/EVG) do terapii przeciwretrowirusowej, doświadczyły średnio większego przyrostu masy ciała w porównaniu z kobietami, które tego nie zrobiły. Wzrost przyrostu masy ciała był ograniczony lub nie był zgłaszany w innych badaniach retrospektywnych, które obejmowały głównie mężczyzn i osoby rasy kaukaskiej. Jednak większość z tych badań miała charakter retrospektywny i oceniała wagę, ale nie masę tkanki tłuszczowej. Przyczyny tego przyrostu masy ciała są nadal nieznane.

Tkanka tłuszczowa (AT) odgrywa główną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego, biorąc pod uwagę jej funkcje metaboliczne i sekrecyjne. W populacji ogólnej gromadzenie się tłuszczu w tułowiu wiąże się ze zmianami funkcji metabolicznych i stanem zapalnym o niskim stopniu złośliwości z konsekwencjami sercowo-metabolicznymi. Zaburzenia rozrostu tkanki tłuszczowej, takie jak otyłość, prowadzą do powstawania zwłóknień i stanów zapalnych o niskim stopniu złośliwości związanych z produkcją czynników prozapalnych. Zwłóknienie AT charakteryzuje się upośledzonym efektem przebudowy macierzy pozakomórkowej (ECM), który ogranicza „pojemności magazynowania” AT i sprzyja infiltracji przez komórki odpornościowe, prowadząc ogólnie do stanu włóknisto-zapalnego odpowiedzialnego za kilka chorób współistniejących, takich jak oporność na insulinę .

Mechanizmy patofizjologiczne zaangażowane w dysfunkcję AT w kontekście zakażenia HIV i leczenia opartego na INSTI są nadal słabo poznane i najprawdopodobniej wieloczynnikowe. Niedawno donieśliśmy, że dolutegrawir i raltegrawir mogą bezpośrednio wpływać na adipocyty i AT i powodować wyższy poziom zwłóknienia z przerostem adipocytów i insulinoopornością. Zatem niektóre INSTI mogą być odpowiedzialne za przyrost tkanki tłuszczowej i związaną z nią oporność na insulinę AT. Możliwość, że leczenie INSTI może odgrywać rolę w wystąpieniu cukrzycy, jak sugerują niektóre badania, wymaga dalszej oceny.

Ponadto ostatnio wykazano, że „beżowanie” AT (obecność beżowych adipocytów w obrębie białego AT) wywiera korzystny wpływ na homeostazę AT. Rzeczywiście, te beżowe adipocyty charakteryzują się zdolnością termogeniczną (poprzez ekspresję białka rozprzęgającego UCP1), która sprzyja wzrostowi wydatku energetycznego i skutkuje zmniejszeniem przerostu adipocytów. Co ciekawe, ostatnie dane z literatury sugerują, że pacjenci otrzymujący INSTI wykazują spadek ekspresji „beige” markerów w podskórnej AT.

Dorawiryna (DOR) jest nowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) drugiej generacji, wysoce skutecznym zarówno u dotychczas nieleczonych, jak i doświadczonych pacjentów w skojarzeniu z tenofowirem i lamiwudyną. Wykazano, że jest wysoce skuteczny bez różnicy pod względem skuteczności w porównaniu z inhibitorem proteazy darunawirem lub efawirenzem NNRTI pierwszej generacji. Dorawiryna jest dobrze tolerowana przez nudności, ból głowy, biegunkę, zmęczenie, zawroty głowy, ból brzucha, wymioty zgłaszane jako główne działanie niepożądane związane z dorawiryną (częstość ≥2%).

Pod względem wpływu na metabolizm, zgodnie z oczekiwaniami po NNRTI, dorawiryna wywoływała znacznie mniejsze zmiany lipidów w porównaniu ze wzmocnionym darunawirem przez 96 tygodni. Jeśli chodzi o cholesterol LDL i nie-HDL, nastąpił średni spadek o 4,5 mg/dl w grupie DOR w porównaniu ze średnim wzrostem o 14,0 mg/dl dla cholesterolu LDL i 17,7 mg/dl dla cholesterolu nie-HDL w grupie darunawir wzmocniony rytonawirem.

W drugim dużym badaniu III fazy porównano dorawirynę w dawce 100 mg raz na dobę z efawirenzem, lekiem z grupy NNRTI pierwszej generacji, z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (TDF)/lamiwudyną (3TC) w badaniu DRIVE-AHEAD. Szybkość supresji przy mianie wirusa w osoczu poniżej 50 kopii/ml w 48. tygodniu wyniosła 84,3% u biorców DOR/3TC/TDF i 80,8% w grupie EFV/FTC/TDF (różnica 3,5%, 95% przedział ufności ( CI), -2,0, 9,0). Tolerancja neurosensoryczna, częsty problem w klasie NNRTI, była lepsza w przypadku dorawiryny, z mniejszym odsetkiem zawrotów głowy (8,8% vs 37,1%), zaburzeń/zaburzeń snu (12,1% vs 25,2%) i zmienionych czuciowych (4,4% vs 8,2% ) niż EFV/FTC/TDF.

Zaobserwowano korzyść ze stosowania dorawiryny pod względem zmian stężenia cholesterolu LDL (-1,6 vs. +8,7 mg/dl) i cholesterolu nie-HDL (-3,8 vs. +13,3 mg/dl) z DOR/3TC/TDF w porównaniu z EFV odpowiednio /FTC/TDF.

Jeśli chodzi o zmiany masy ciała, ewolucję tkanki tłuszczowej i absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii z dorawiryną, dostępnych jest tylko kilka danych. Masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI) oceniono w analizie post-hoc badań fazy II 2 i 2 fazy III DRIVE Forward i DRIVE Ahead z łącznie 855 pacjentami w grupach DOR, 383 w grupie otrzymującej darunawir i 472 w grupie EFV. Pacjenci byli w większości płci męskiej (85%), rasy kaukaskiej (60%), z medianą BMI 25 kg/m2 i masą ciała 75 kg. W ciągu 96 tygodni zaobserwowano średni wzrost masy ciała o 1,5 kg w grupach DOR, 0,7 kg w grupie darunawiru i 1,0 kg w grupie EFV. Odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała >10% wyniósł 14% w grupach DOR i EFV.

W badaniu fazy 2 porównującym skojarzenie islatrawir/dorawiryna z TDF/3TC/DOR nie zaobserwowano większych zmian masy ciała i wskaźnika masy ciała.

Wreszcie, w przeciwieństwie do wszystkich innych NNRTI, jednym z głównych pytań klinicznych jest to, czy takie nieprawidłowości AT są odwracalne; dorawiryna nie wchodzi w interakcje lekowe, co jest realną zaletą u pacjentów ze współistniejącymi chorobami metabolicznymi.