Fedtvæv efter skift til Doravirin (ADDORE)

Integrase-strand-transfer-inhibitors (INSTI'er) repræsenterer den mest ordinerede antiretrovirale behandling som anbefalet enten som førstelinjes antiretroviral behandling eller som switch-strategi på grund af deres høje effektivitet, gode tolerabilitet og høje genetiske barriere mod resistens for de nyeste forbindelser.

For nylig er vægt-/fedtforøgelse blevet rapporteret hos INSTIs-eksponerede patienter, hvilket giver anledning til bekymring om mulige skadelige kliniske resultater. Adskillige undersøgelser udført i naive eller hos antiretroviral terapi-supprimerede personer afslørede, at dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) eller bictegravir (BIC)-baseret behandling resulterede i vægtøgning.

I det store ADVANCE-studie, som i Afrika har sammenlignet tre initieringsstrategier for antiretroviral terapi, var ændringer i vægt, fedme og krop/lem større med dolutegravir/tenofoviralafenamid/Emtricitabin (+6 kg) end med dolutegravir/tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (+3 kg) og endda mere end med tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) ved W48.

Kvinder, sorte og personer over 60 år oplevede større vægtøgning i de to år efter i forhold til før skiftet i opfølgningen fra 1997-2017 af AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 og A5322) deltagere, der blev skiftet til DTG, RAL eller elvitegravir (EVG).

I Women's Interagency HIV-undersøgelsen (WIHS) fra 2006-2017 oplevede kvinder, der skiftede til eller tilføjede en INSTI (DTG/RAL/EVG) til antiretroviral terapi, en gennemsnitlig større stigning i kropsvægt sammenlignet med kvinder, der ikke gjorde det. Stigningen i vægtøgning var begrænset eller ikke rapporteret i andre retrospektive undersøgelser, der hovedsageligt omfattede mænd og kaukasiske individer. Imidlertid var de fleste af disse undersøgelser retrospektive og vurderede vægt, men ikke fedtmasse. Årsagerne til denne vægtøgning er stadig ukendte.

Fedtvæv (AT) spiller en stor rolle i reguleringen af ​​energimetabolisme givet dets metaboliske og sekretoriske funktioner. I den generelle befolkning er ophobning af kropsfedt forbundet med ændringer i metaboliske funktioner og lavgradig inflammation med kardiometaboliske konsekvenser. Fedtvævsinflationsforstyrrelser såsom fedme fører til fremkomst af fibrose og lavgradig inflammation relateret til produktion af pro-inflammatoriske faktorer. AT fibrose er karakteriseret ved en svækket remodeling effekt på ekstracellulær matrix (ECM), der vil begrænse "lagringskapaciteten" af AT og vil favorisere infiltration af immunceller, hvilket generelt fører til en fibro-inflammatorisk tilstand, der er ansvarlig for adskillige komorbiditeter såsom insulinresistens .

De patofysiologiske mekanismer involveret i AT-dysfunktion i forbindelse med HIV-infektion og INSTI-baserede behandlinger er stadig dårligt forstået og højst sandsynligt multifaktorielle. Vi har for nylig rapporteret, at dolutegravir og raltegravir direkte kan påvirke adipocytter og AT og resultere i højere niveauer af fibrose med adipocythypertrofi og insulinresistens. Således kan nogle INSTI'er være ansvarlige for fedtforøgelse og tilhørende AT-insulinresistens. Muligheden for, at behandling med INSTI kan spille en rolle i begyndelsen af ​​diabetes, som foreslået af nogle undersøgelser, skal vurderes yderligere.

Desuden er det for nylig blevet vist, at "beiging" af AT (tilstedeværelse af beige adipocytter i hvid AT) udøver en gavnlig effekt på AT-homeostase. Faktisk er disse beige adipocytter karakteriseret ved en termogen kapacitet (gennem ekspressionen af ​​afkoblingsproteinet UCP1), der favoriserer stigningen i energiforbrug og resulterer i en reduktion i adipocythypertrofi. Interessant nok tyder nyere data fra litteraturen på, at patienter, der modtager INSTI'er, udviser et fald i udtrykket af "beiging"-markører i deres subkutane AT.

Doravirine (DOR) er en ny anden generation af ikke-nukleosidisk revers transkriptasehæmmer (NNRTI) yderst effektiv både hos naive og erfarne patienter i kombination med tenofovir og lamivudin. Det har vist sig at være yderst effektivt uden forskel med hensyn til effektivitet sammenlignet med proteasehæmmeren darunavir eller den første generation af NNRTI efavirenz. Doravirin tolereres godt med kvalme, hovedpine, diarré, træthed, svimmelhed, mavesmerter, opkastning rapporteret som hoveddoravirin-relateret bivirkning (≥2 % forekomst).

Med hensyn til metabolisk påvirkning, som forventet fra en NNRTI, inducerede doravirin signifikant færre lipidændringer sammenlignet med boostet darunavir over 96 uger. Med hensyn til LDL og non-HDL-kolesterol var der et gennemsnitligt fald på 4,5 mg/dL i DOR-gruppen sammenlignet med en gennemsnitlig stigning på 14,0 mg/dL i LDL-kolesterol og 17,7 mg/dL i non-HDL-kolesterol i ritonavir-boostet darunavir.

Det andet store fase III-studie har sammenlignet doravirin 100 mg én gang dagligt med efavirenz, en førstegenerations NNRTI, med tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/lamivudin (3TC) i DRIVE-AHEAD-studiet. Hyppigheden af ​​suppression med viral plasmabelastning på mindre end 50 kopier/ml i uge 48 var 84,3 % i DOR/3TC/TDF-modtagerne og 80,8 % i EFV/FTC/TDF-gruppen (forskel 3,5 %, 95 % konfidensinterval ( Cl), -2,0, 9,0). Neurosensoriel tolerabilitet, et hyppigt problem i NNRTI-klassen, var bedre med doravirin, med lavere forekomst af svimmelhed (8,8 % vs 37,1 %), søvnforstyrrelser/forstyrrelser (12,1 % vs. 25,2 %) og ændret sensorium (4,4 % vs 8,2 % ) end EFV/FTC/TDF.

Der var en fordel for doravirin i form af ændringer i LDL-kolesterol (-1,6 vs +8,7 mg/dL) og ikke-HDL-kolesterol (-3,8 vs +13,3 mg/dL) med DOR/3TC/TDF sammenlignet med EFV hhv. /FTC/TDF.

Med hensyn til ændringer i kropsvægt, udvikling af fedtvæv og dobbeltenergi røntgenabsorptiometri med doravirin er der kun få data tilgængelige. Kropsvægt og Body Mass Index (BMI) er blevet evalueret i en post-hoc analyse af en fase II 2 og de 2 fase III studier DRIVE Forward og DRIVE Ahead med i alt 855 patienter i DOR-grupperne, 383 i darunavir-gruppen og 472 i EFV-gruppen. Patienterne var for det meste mænd (85 %), af kaukasisk oprindelse (60 %) med en median BMI på 25 kg/m2 og kropsvægt på 75 kg. I løbet af 96 uger blev der observeret en median stigning i kropsvægten på 1,5 kg i DOR-grupperne, 0,7 kg i darunavir-gruppen og 1,0 kg i EFV-gruppen. Andelen af ​​patienter med >10 % vægtøgning var 14 % i DOR- og EFV-grupperne.

I et fase 2-studie, der sammenlignede kombinationen islatravir/doravirin med TDF/3TC/DOR, blev der ikke observeret større ændringer i kropsvægt og kropsmasseindeks.

Endelig, i modsætning til alle andre NNRTI'er, er et stort klinisk spørgsmål, om sådanne AT-abnormaliteter er reversible; doravirin har ingen lægemiddelinteraktioner, hvilket er en reel fordel hos patienter med metaboliske komorbiditeter.