도라비린으로 전환한 후 지방 조직 (ADDORE)

INSTI(Integrase-strand-transfer-inhibitors)는 최신 화합물에 대한 높은 효능, 우수한 내약성 및 저항에 대한 높은 유전적 장벽으로 인해 1차 항레트로바이러스 치료 또는 스위치 전략으로 권장되는 가장 많이 처방되는 항레트로바이러스 요법을 나타냅니다.

최근 INSTI에 노출된 환자에서 체중/지방 증가가 보고되어 유해한 임상 결과에 대한 우려가 제기되었습니다. 순진한 환자 또는 항레트로바이러스 치료 억제 환자를 대상으로 수행된 여러 연구에서 돌루테그라비르(DTG), 랄테그라비르(RAL) 또는 빅테그라비르(BIC) 기반 요법이 체중 증가를 초래하는 것으로 나타났습니다.

아프리카에서 3가지 항레트로바이러스 치료 개시 전략을 비교한 대규모 ADVANCE 시험에서 체중, 비만 및 몸통/사지의 변화는 돌루테그라비르/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈보다 돌루테그라비르/테노포비르 알라페나미드/엠트리시타빈(+6kg)에서 더 컸습니다. (+3 kg) W48에서 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)/엠트리시타빈(FTC)/에파비렌즈(EFV)(+1 kg)보다 훨씬 더 많습니다.

DTG, RAL로 전환한 AIDS-Clinical-Trials-Group(A5001 및 A5322) 참가자의 1997-2017년 후속 조치에서 여성, 흑인 및 60세 이상의 사람들은 전환 전과 비교하여 2년 동안 더 큰 체중 증가를 경험했습니다. 또는 엘비테그라비르(EVG).

2006-2017년 Women's Interagency HIV 연구(WIHS)에서 항레트로바이러스 요법에 INSTI(DTG/RAL/EVG)로 전환하거나 추가한 여성은 그렇지 않은 여성에 비해 평균적으로 더 큰 체중 증가를 경험했습니다. 체중 증가의 증가는 주로 남성과 백인 개인을 포함하는 다른 후향적 연구에서 제한적이거나 보고되지 않았습니다. 그러나 이러한 연구의 대부분은 후 향적이었고 체중은 평가했지만 체지방량은 평가하지 않았습니다. 이 체중 증가의 이유는 아직 알려지지 않았습니다.

지방 조직(AT)은 대사 및 분비 기능을 고려할 때 에너지 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 일반 인구에서 체간 지방 축적은 대사 기능의 변화 및 심장 대사 결과를 동반한 저등급 염증과 관련이 있습니다. 비만과 같은 지방 조직 팽창 장애는 전 염증 인자 생성과 관련된 섬유화 및 저 등급 염증의 출현으로 이어집니다. AT 섬유증은 AT의 "저장 용량"을 제한하고 전반적으로 인슐린 저항성과 같은 여러 동반이환의 원인이 되는 섬유-염증 상태로 이끄는 면역 세포에 의한 침윤을 선호할 세포외 기질(ECM)에 대한 손상된 리모델링 효과를 특징으로 합니다. .

HIV 감염 및 INSTI 기반 치료와 관련하여 AT 기능 장애와 관련된 병태생리학적 메커니즘은 여전히 ​​잘 이해되지 않으며 다인성일 가능성이 높습니다. 우리는 최근에 돌루테그라비르와 랄테그라비르가 지방세포와 AT에 직접적으로 영향을 미치고 지방세포 비대와 인슐린 저항성과 함께 더 높은 수준의 섬유증을 유발할 수 있다고 보고했습니다. 따라서 일부 INSTI는 지방 증가 및 관련 AT 인슐린 저항성에 대한 책임이 있을 수 있습니다. 일부 연구에서 제안한 바와 같이 INSTI 치료가 당뇨병 발병에 역할을 할 가능성은 추가 평가가 필요합니다.

또한, 최근 AT의 "beiging"(흰색 AT 내에 베이지색 지방세포의 존재)이 AT 항상성에 유익한 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 실제로, 이 베이지색 지방세포는 에너지 소비의 증가를 선호하고 지방세포 비대를 감소시키는 발열 능력(uncoupling protein UCP1의 발현을 통해)을 특징으로 합니다. 흥미롭게도 문헌의 최근 데이터에 따르면 INSTI를 받은 환자는 피하 AT 내에서 "beiging" 마커의 발현이 감소한 것으로 나타났습니다.

도라비린(DOR)은 새로운 2세대 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)로, 테노포비르 및 라미부딘과 병용하여 순진한 환자와 숙련된 환자 모두에게 매우 효과적입니다. 프로테아제 억제제 다루나비르 또는 1세대 NNRTI 에파비렌즈와 비교했을 때 효능면에서 차이가 없이 매우 높은 효능을 보였다. 도라비린은 메스꺼움, 두통, 설사, 피로, 어지러움, 복통, 구토와 함께 주요 도라비린 관련 부작용으로 보고된 내약성이 우수합니다(발생률 ≥2%).

신진대사 영향 측면에서 NNRTI에서 예상한 바와 같이 도라비린은 96주 동안 강화된 다루나비어에 비해 지질 변화를 훨씬 적게 유도했습니다. LDL 및 non-HDL-콜레스테롤의 경우 DOR 그룹에서 평균 4.5mg/dL 감소한 반면, DOR 그룹에서는 LDL 콜레스테롤이 14.0mg/dL, non-HDL 콜레스테롤이 평균 17.7mg/dL 증가했습니다. 리토나비르 부스팅 다루나비르.

두 번째 대규모 3상 연구는 DRIVE-AHEAD 연구에서 1일 1회 도라비린 100mg을 1세대 NNRTI인 에파비렌즈와 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF)/라미부딘(3TC)과 비교했습니다. 48주차에 혈장 바이러스 부하가 50 copies/ml 미만인 억제율은 DOR/3TC/TDF 수혜자에서 84.3%, EFV/FTC/TDF 그룹에서 80.8%였습니다(차이 3.5%, 95% 신뢰 구간( CI), -2.0, 9.0). NNRTI 클래스에서 빈번한 문제인 신경감각 내약성은 도라비린에서 더 낮았으며 현기증(8.8% 대 37.1%), 수면 장애/장애(12.1% 대 25.2%) 및 감각 기관 변경(4.4% 대 8.2%) 비율이 낮았습니다. ) EFV/FTC/TDF보다.

EFV와 비교하여 DOR/3TC/TDF에서 LDL-콜레스테롤(-1.6 vs +8.7mg/dL) 및 비 HDL-콜레스테롤(-3.8 vs +13.3mg/dL)의 변화 측면에서 도라비린의 이점이 있었습니다. /FTC/TDF.

체중 변화, 도라비린을 사용한 지방 조직 및 이중 에너지 x-선 흡수계측 진화 측면에서 이용 가능한 데이터는 거의 없습니다. DOR 그룹에서 총 855명의 환자, 다루나비르 그룹에서 383명의 환자를 대상으로 한 2상 2상 및 2상 III 연구 DRIVE Forward 및 DRIVE Ahead의 사후 분석에서 체중 및 체질량 지수(BMI)를 평가했습니다. , EFV 그룹에서 472. 환자는 대부분 남성(85%)이었고 백인계(60%)였으며 BMI 중앙값은 25kg/m2, 체중은 75kg이었습니다. 96주 동안 DOR 그룹에서 1.5kg, 다루나비르 그룹에서 0.7kg, EFV 그룹에서 1.0kg의 평균 체중 증가가 관찰되었습니다. 체중이 10% 이상 증가한 환자의 비율은 DOR 및 EFV 그룹에서 14%였습니다.

islatravir/doravirine과 TDF/3TC/DOR의 조합을 비교한 2상 연구에서 체중과 체질량 지수의 주요 변화는 관찰되지 않았습니다.

마지막으로, 다른 모든 NNRTI와 달리 한 가지 주요 임상 질문은 그러한 AT 이상이 가역적인지 여부입니다. 도라비린은 약물-약물 상호작용이 없으므로 대사 동반질환이 있는 환자에게 실질적인 이점이 있습니다.