Tejido Adiposo Después de Cambiar a Doravirina (ADDORE)

Los inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) representan la terapia antirretroviral más recetada, ya sea como tratamiento antirretroviral de primera línea o como estrategia de cambio debido a su alta eficacia, buena tolerabilidad y alta barrera genética a la resistencia para los últimos compuestos.

Recientemente, se ha informado aumento de peso/grasa en pacientes expuestos a INSTI, lo que genera preocupación sobre un posible resultado clínico nocivo. Varios estudios realizados en personas sin tratamiento previo o con terapia antirretroviral suprimida revelaron que la terapia basada en dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) o bictegravir (BIC) provocó un aumento de peso.

En el gran ensayo ADVANCE, que comparó en África tres estrategias de inicio de la terapia antirretroviral, los cambios en el peso, la obesidad y el tronco/extremidad fueron mayores con dolutegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina (+6 kg), que con dolutegravir/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (+3 kg) e incluso más que con tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) a S48.

Las mujeres, los negros y las personas mayores de 60 años experimentaron un mayor aumento de peso en los dos años posteriores al cambio en el seguimiento de 1997 a 2017 de los participantes del AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 y A5322) que cambiaron a DTG, RAL o elvitegravir (EVG).

En el estudio de VIH interinstitucional de mujeres (WIHS) de 2006 a 2017, las mujeres que cambiaron o agregaron un INSTI (DTG/RAL/EVG) a la terapia antirretroviral experimentaron un aumento promedio mayor en el peso corporal en comparación con las mujeres que no lo hicieron. Los aumentos en el aumento de peso fueron limitados o no se informaron en otros estudios retrospectivos que incluyeron principalmente a hombres e individuos caucásicos. Sin embargo, la mayoría de estos estudios fueron retrospectivos y evaluaron el peso pero no la masa grasa. Las razones de este aumento de peso aún se desconocen.

El tejido adiposo (AT) juega un papel importante en la regulación del metabolismo energético dadas sus funciones metabólicas y secretoras. En la población general, la acumulación de grasa en el tronco se asocia con alteraciones en las funciones metabólicas e inflamación de bajo grado con consecuencias cardiometabólicas. Los trastornos de inflación del tejido adiposo, como la obesidad, conducen a la aparición de fibrosis e inflamación de bajo grado relacionada con la producción de factores proinflamatorios. La fibrosis de AT se caracteriza por un efecto de remodelación alterado en la matriz extracelular (ECM) que limitará las "capacidades de almacenamiento" de AT y favorecerá la infiltración por parte de las células inmunitarias que conduce, en general, a un estado fibroinflamatorio responsable de varias comorbilidades, como la resistencia a la insulina. .

Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la disfunción de AT en el contexto de la infección por VIH y los tratamientos basados ​​en INSTI aún no se conocen bien y probablemente sean multifactoriales. Recientemente informamos que dolutegravir y raltegravir pueden afectar directamente a los adipocitos y la AT y dar como resultado niveles más altos de fibrosis con hipertrofia de adipocitos y resistencia a la insulina. Por lo tanto, algunos INSTI pueden ser responsables del aumento de grasa y la resistencia a la insulina AT asociada. La posibilidad de que el tratamiento con INSTI pueda desempeñar un papel en la aparición de diabetes, como sugieren algunos estudios, debe evaluarse más a fondo.

Además, recientemente se ha demostrado que el "beiging" de AT (presencia de adipocitos beige dentro de AT blanco) ejerce un efecto beneficioso sobre la homeostasis de AT. En efecto, estos adipocitos beige se caracterizan por una capacidad termogénica (a través de la expresión de la proteína desacopladora UCP1) que favorece el aumento del gasto energético y se traduce en una reducción de la hipertrofia de los adipocitos. Curiosamente, datos recientes de la literatura sugieren que los pacientes que reciben INSTI muestran una disminución en la expresión de marcadores "beiging" dentro de su AT subcutáneo.

Doravirina (DOR) es un nuevo inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (NNRTI) de segunda generación altamente efectivo tanto en pacientes sin experiencia como en pacientes experimentados en combinación con tenofovir y lamivudina. Se ha demostrado que es muy eficaz sin diferencias en términos de eficacia en comparación con el inhibidor de la proteasa darunavir o el NNRTI de primera generación efavirenz. La doravirina se tolera bien y se notifican náuseas, dolor de cabeza, diarrea, fatiga, mareos, dolor abdominal y vómitos como principal evento adverso relacionado con la doravirina (≥2 % de incidencia).

En términos de impacto metabólico, como se esperaba de un NNRTI, doravirina indujo significativamente menos cambios en los lípidos en comparación con darunavir potenciado durante 96 semanas. En términos de colesterol LDL y no HDL, hubo una disminución media de 4,5 mg/dL en el grupo DOR en comparación con un aumento medio de 14,0 mg/dL en el colesterol LDL y 17,7 mg/dL en el colesterol no HDL en el grupo DOR. darunavir potenciado con ritonavir.

El segundo gran estudio de fase III ha comparado doravirina 100 mg una vez al día con efavirenz, un NNRTI de primera generación, con tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/lamivudina (3TC) en el estudio DRIVE-AHEAD. La tasa de supresión con carga viral plasmática inferior a 50 copias/ml en la semana 48 fue del 84,3 % en los receptores DOR/3TC/TDF y del 80,8 % en el grupo EFV/FTC/TDF (diferencia 3,5 %, intervalo de confianza del 95 % ( IC), -2.0, 9.0). La tolerabilidad neurosensorial, un problema frecuente en la clase de NNRTI, fue mejor con doravirina, con tasas más bajas de mareos (8,8 % frente a 37,1 %), trastornos/trastornos del sueño (12,1 % frente a 25,2 %) y sensorio alterado (4,4 % frente a 8,2 %). ) que EFV/FTC/TDF.

Hubo un beneficio para la doravirina en términos de cambios en el colesterol LDL (-1,6 frente a +8,7 mg/dL) y el colesterol no HDL (-3,8 frente a +13,3 mg/dL) con DOR/3TC/TDF en comparación con EFV /FTC/TDF respectivamente.

En cuanto a los cambios de peso corporal, el tejido adiposo y la evolución de la absorciometría de rayos X de energía dual con doravirina, solo se dispone de pocos datos. El peso corporal y el índice de masa corporal (IMC) se evaluaron en un análisis post-hoc de los estudios de fase II 2 y 2 de fase III DRIVE Forward y DRIVE Ahead con un total de 855 pacientes en los grupos DOR, 383 en el grupo darunavir , y 472 en el grupo EFV. Los pacientes eran en su mayoría hombres (85 %), de origen caucásico (60 %), con una mediana de IMC de 25 kg/m2 y un peso corporal de 75 kg. Durante 96 semanas, se observó un aumento medio del peso corporal de 1,5 kg en los grupos DOR, 0,7 kg en el grupo darunavir y 1,0 kg en el grupo EFV. La tasa de pacientes con un aumento de peso >10 % fue del 14 % en los grupos DOR y EFV.

En un estudio de fase 2 que comparó la combinación de islatravir/doravirina con TDF/3TC/DOR, no se observaron cambios importantes en el peso corporal ni en el índice de masa corporal.

Finalmente, en contraste con todos los demás NNRTI, una pregunta clínica importante es si tales anomalías de AT son reversibles; doravirina no tiene interacciones farmacológicas, lo que es una verdadera ventaja en pacientes con comorbilidades metabólicas.