Fettgewebe nach Umstellung auf Doravirin (ADDORE)

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) stellen die am häufigsten verschriebene antiretrovirale Therapie dar, die aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit, guten Verträglichkeit und hohen genetischen Resistenzbarriere für die neuesten Wirkstoffe entweder als antiretrovirale Erstlinienbehandlung oder als Switch-Strategie empfohlen wird.

Kürzlich wurde bei INSTIs-exponierten Patienten über eine Gewichts-/Fettzunahme berichtet, was Bedenken hinsichtlich eines möglichen nachteiligen klinischen Ergebnisses aufwirft. Mehrere Studien, die an unbehandelten oder mit einer antiretroviralen Therapie unterdrückten Personen durchgeführt wurden, zeigten, dass eine auf Dolutegravir (DTG), Raltegravir (RAL) oder Bictegravir (BIC) basierende Therapie zu einer Gewichtszunahme führte.

In der großen ADVANCE-Studie, in der drei Strategien zur Einleitung einer antiretroviralen Therapie in Afrika verglichen wurden, waren die Veränderungen bei Gewicht, Fettleibigkeit und Rumpf/Gliedmaßen unter Dolutegravir/Tenofoviralafenamid/Emtricitabin (+6 kg) größer als unter Dolutegravir/Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (+3 kg) und sogar mehr als mit Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/Emtricitabin (FTC)/Efavirenz (EFV) (+1 kg) bei W48.

Frauen, Schwarze und Personen über 60 Jahre erlebten eine größere Gewichtszunahme in den zwei Jahren nach dem Wechsel im Vergleich zu vor dem Wechsel in der Nachbeobachtung von 1997-2017 von Teilnehmern der AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 und A5322), die auf DTG, RAL, umgestellt wurden oder Elvitegravir (EVG).

In der Women's Interagency HIV study (WIHS) von 2006-2017 kam es bei Frauen, die zu einer antiretroviralen Therapie zu einem INSTI (DTG/RAL/EVG) wechselten oder dieses hinzufügten, zu einer durchschnittlich stärkeren Zunahme des Körpergewichts im Vergleich zu Frauen, die dies nicht taten. Die Zunahme der Gewichtszunahme wurde in anderen retrospektiven Studien, an denen hauptsächlich Männer und Kaukasier teilnahmen, begrenzt oder nicht berichtet. Die meisten dieser Studien waren jedoch retrospektiv und bewerteten das Gewicht, aber nicht die Fettmasse. Die Gründe für diese Gewichtszunahme sind noch unbekannt.

Fettgewebe (AT) spielt aufgrund seiner metabolischen und sekretorischen Funktionen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Energiestoffwechsels. In der Allgemeinbevölkerung ist die Ansammlung von Rumpffett mit Veränderungen der Stoffwechselfunktionen und einer leichten Entzündung mit kardiometabolischen Folgen verbunden. Inflationsstörungen des Fettgewebes wie Fettleibigkeit führen zur Entstehung von Fibrose und einer leichten Entzündung im Zusammenhang mit der Produktion von entzündungsfördernden Faktoren. Die AT-Fibrose ist durch einen beeinträchtigten Umbaueffekt auf die extrazelluläre Matrix (ECM) gekennzeichnet, der die „Speicherkapazitäten“ von AT begrenzt und die Infiltration durch Immunzellen begünstigt, was insgesamt zu einem fibro-entzündlichen Zustand führt, der für mehrere Komorbiditäten wie Insulinresistenz verantwortlich ist .

Die pathophysiologischen Mechanismen, die an der AT-Dysfunktion im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion und INSTI-basierten Behandlungen beteiligt sind, sind noch wenig verstanden und höchstwahrscheinlich multifaktoriell. Wir haben kürzlich berichtet, dass Dolutegravir und Raltegravir die Adipozyten und AT direkt beeinflussen und zu höheren Fibrosegraden mit Adipozytenhypertrophie und Insulinresistenz führen können. Daher können einige INSTIs für die Fettzunahme und die damit verbundene AT-Insulinresistenz verantwortlich sein. Die Möglichkeit, dass die Behandlung mit INSTI eine Rolle beim Ausbruch von Diabetes spielen könnte, wie einige Studien vermuten lassen, muss weiter geprüft werden.

Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass das "Beingen" von AT (Vorhandensein von beigen Adipozyten innerhalb von weißem AT) eine günstige Wirkung auf die AT-Homöostase ausübt. Tatsächlich sind diese beigen Adipozyten durch eine thermogene Kapazität (durch die Expression des Entkopplungsproteins UCP1) gekennzeichnet, die den Anstieg des Energieverbrauchs begünstigt und zu einer Verringerung der Adipozytenhypertrophie führt. Interessanterweise deuten neuere Daten aus der Literatur darauf hin, dass Patienten, die INSTIs erhalten, eine Abnahme der Expression von „Beinging“-Markern in ihrem subkutanen AT aufweisen.

Doravirine (DOR) ist ein neuer nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) der zweiten Generation, der in Kombination mit Tenofovir und Lamivudin sowohl bei naiven als auch bei erfahrenen Patienten hochwirksam ist. Es hat sich im Vergleich zum Proteasehemmer Darunavir oder dem NNRTI der ersten Generation Efavirenz als hochwirksam erwiesen, ohne Unterschied in der Wirksamkeit. Doravirin wird gut vertragen, wobei Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Müdigkeit, Schwindel, Bauchschmerzen und Erbrechen als wichtigste Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Doravirin berichtet wurden (≥ 2 % Inzidenz).

In Bezug auf die Auswirkungen auf den Stoffwechsel induzierte Doravirin, wie von einem NNRTI erwartet, signifikant weniger Lipidveränderungen im Vergleich zu geboostertem Darunavir über 96 Wochen. In Bezug auf LDL- und Non-HDL-Cholesterin gab es eine mittlere Abnahme von 4,5 mg/dl in der DOR-Gruppe im Vergleich zu einer mittleren Zunahme von 14,0 mg/dl bei LDL-Cholesterin und 17,7 mg/dl bei Non-HDL-Cholesterin in der DOR-Gruppe Ritonavir-geboostertes Darunavir.

In der zweiten großen Phase-III-Studie wurde Doravirin 100 mg einmal täglich mit Efavirenz, einem NNRTI der ersten Generation, mit Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/Lamivudin (3TC) in der DRIVE-AHEAD-Studie verglichen. Die Suppressionsrate mit einer Viruslast im Plasma von weniger als 50 Kopien/ml in Woche 48 betrug 84,3 % bei den DOR/3TC/TDF-Empfängern und 80,8 % in der EFV/FTC/TDF-Gruppe (Unterschied 3,5 %, 95 % Konfidenzintervall ( KI), -2,0, 9,0). Die neurosensorische Verträglichkeit, ein häufiges Problem in der NNRTI-Klasse, war mit Doravirin besser, mit geringeren Raten von Schwindel (8,8 % vs. 37,1 %), Schlafstörungen/-störungen (12,1 % vs. 25,2 %) und verändertem Sensorium (4,4 % vs. 8,2 % ) als EFV/FTC/TDF.

Es gab einen Vorteil für Doravirin in Bezug auf Veränderungen des LDL-Cholesterins (-1,6 vs. +8,7 mg/dl) und des Non-HDL-Cholesterins (-3,8 vs. +13,3 mg/dl) mit DOR/3TC/TDF im Vergleich zu EFV /FTC/TDF.

In Bezug auf Veränderungen des Körpergewichts, des Fettgewebes und der Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie-Entwicklung mit Doravirin sind nur wenige Daten verfügbar. Körpergewicht und Body-Mass-Index (BMI) wurden in einer Post-hoc-Analyse einer Phase-II-2- und der 2-Phase-III-Studien DRIVE Forward und DRIVE Ahead mit insgesamt 855 Patienten in den DOR-Gruppen und 383 in der Darunavir-Gruppe ausgewertet und 472 in der EFV-Gruppe. Die Patienten waren überwiegend männlich (85 %), kaukasischer Herkunft (60 %) mit einem mittleren BMI von 25 kg/m2 und einem Körpergewicht von 75 kg. Über 96 Wochen wurde eine mittlere Körpergewichtszunahme von 1,5 kg in den DOR-Gruppen, 0,7 kg in der Darunavir-Gruppe und 1,0 kg in der EFV-Gruppe beobachtet. Die Rate der Patienten mit > 10 % Gewichtszunahme betrug 14 % in den DOR- und EFV-Gruppen.

In einer Phase-2-Studie zum Vergleich der Kombination Islatravir/Doravirin mit TDF/3TC/DOR wurden keine wesentlichen Veränderungen des Körpergewichts und des Body-Mass-Index beobachtet.

Schließlich ist im Gegensatz zu allen anderen NNRTIs eine wichtige klinische Frage, ob solche AT-Abnormalitäten reversibel sind; Doravirin hat keine Arzneimittelwechselwirkungen, was bei Patienten mit metabolischen Komorbiditäten ein echter Vorteil ist.