Fettvev etter bytte til Doravirin (ADDORE)

Integrase-strand-transfer-inhibitors (INSTIs) representerer den mest foreskrevne antiretrovirale behandlingen som anbefalt enten som førstelinje antiretroviral behandling eller som byttestrategi på grunn av deres høye effekt, gode tolerabilitet og høye genetiske barriere mot resistens for de nyeste forbindelsene.

Nylig har vekt-/fettøkning blitt rapportert hos pasienter som er eksponert for INSTIs, noe som vekker bekymring for mulig skadelig klinisk utfall. Flere studier utført hos naive eller antiretroviral terapi-supprimerte individer, viste at dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) eller bictegravir (BIC)-basert behandling resulterte i vektøkning.

I den store ADVANCE-studien, som har sammenlignet tre initieringsstrategier for antiretroviral terapi i Afrika, var endringer i vekt, fedme og kropp/lem større med dolutegravir/tenofoviralafenamid/emtricitabin (+6 kg), enn med dolutegravir/tenofovirdisoproksilfumarat/emtricitabin. (+3 kg) og enda mer enn med tenofovirdisoproksilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) ved W48.

Kvinner, svarte og personer over 60 år opplevde større vektøkning i løpet av de to årene etter kontra før bytte i oppfølgingen fra 1997-2017 av AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 og A5322) deltakere som ble byttet til DTG, RAL eller elvitegravir (EVG).

I Women's Interagency HIV-studien (WIHS) fra 2006-2017, opplevde kvinner som byttet til eller la til en INSTI (DTG/RAL/EVG) til antiretroviral terapi, en gjennomsnittlig større økning i kroppsvekt sammenlignet med kvinner som ikke gjorde det. Økningen i vektøkning var begrenset eller ikke rapportert i andre retrospektive studier som hovedsakelig inkluderte menn og kaukasiske individer. Imidlertid var de fleste av disse studiene retrospektive og evaluerte vekt, men ikke fettmasse. Årsakene til denne vektøkningen er fortsatt ukjent.

Fettvev (AT) spiller en viktig rolle i reguleringen av energimetabolismen gitt dets metabolske og sekretoriske funksjoner. I den generelle befolkningen er akkumulering av trunkfett assosiert med endringer i metabolske funksjoner og lavgradig betennelse med kardiometabolske konsekvenser. Inflasjonsforstyrrelser i fettvev som fedme fører til fremvekst av fibrose og lavgradig betennelse relatert til produksjon av pro-inflammatoriske faktorer. AT-fibrose er preget av en svekket remodelleringseffekt på ekstracellulær matrise (ECM) som vil begrense "lagringskapasiteten" til AT og vil favorisere infiltrasjon av immunceller som totalt sett fører til en fibro-inflammatorisk tilstand som er ansvarlig for flere komorbiditeter som insulinresistens .

De patofysiologiske mekanismene involvert i AT-dysfunksjon i sammenheng med HIV-infeksjon og INSTI-baserte behandlinger er fortsatt dårlig forstått og mest sannsynlig multifaktorielle. Vi rapporterte nylig at dolutegravir og raltegravir direkte kan påvirke adipocytter og AT og resultere i høyere nivåer av fibrose med adipocytthypertrofi og insulinresistens. Dermed kan noen INSTIer være ansvarlige for fettøkning og tilhørende AT-insulinresistens. Muligheten for at behandling med INSTI kan spille en rolle i utbruddet av diabetes, som foreslått av noen studier, må vurderes ytterligere.

Videre har det nylig blitt vist at "beiging" av AT (tilstedeværelse av beige adipocytter i hvit AT) utøver en gunstig effekt på AT-homeostase. Faktisk er disse beige adipocyttene preget av en termogen kapasitet (gjennom uttrykket av frakoblingsproteinet UCP1) som favoriserer økningen i energiforbruk og resulterer i en reduksjon i adipocytthypertrofi. Interessant nok tyder nyere data fra litteraturen på at pasienter som får INSTI viser en reduksjon i uttrykket av "beiging" markører i deres subkutane AT.

Doravirine (DOR) er en ny andregenerasjons ikke-nukleosidisk revers transkriptasehemmer (NNRTI) som er svært effektiv både hos naive og erfarne pasienter i kombinasjon med tenofovir og lamivudin. Det har vist seg å være svært effektivt uten forskjell når det gjelder effekt sammenlignet med proteasehemmeren darunavir eller første generasjons NNRTI efavirenz. Doravirin tolereres godt med kvalme, hodepine, diaré, tretthet, svimmelhet, magesmerter, oppkast rapportert som viktigste doravirinrelaterte bivirkning (≥2 % forekomst).

Når det gjelder metabolsk påvirkning, som forventet fra en NNRTI, induserte doravirin signifikant mindre lipidforandringer sammenlignet med boostet darunavir over 96 uker. Når det gjelder LDL og ikke-HDL-kolesterol, var det en gjennomsnittlig reduksjon på 4,5 mg/dL i DOR-gruppen sammenlignet med en gjennomsnittlig økning på 14,0 mg/dL i LDL-kolesterol og 17,7 mg/dL i ikke-HDL-kolesterol i ritonavir-forsterket darunavir.

Den andre store fase III-studien har sammenlignet doravirin 100 mg én gang daglig med efavirenz, en førstegenerasjons NNRTI, med tenofovirdisoproksilfumarat (TDF)/lamivudin (3TC) i DRIVE-AHEAD-studien. Hyppigheten av undertrykkelse med plasmavirusmengde mindre enn 50 kopier/ml ved uke 48 var 84,3 % i DOR/3TC/TDF-mottakerne og 80,8 % i EFV/FTC/TDF-gruppen (forskjell 3,5 %, 95 % konfidensintervall ( Cl), -2,0, 9,0). Nevrosensoriell toleranse, et hyppig problem i NNRTI-klassen, var bedre med doravirin, med lavere forekomst av svimmelhet (8,8 % vs 37,1 %), søvnforstyrrelser/forstyrrelser (12,1 % vs 25,2 %) og endret sensorium (4,4 % vs 8,2 % ) enn EFV/FTC/TDF.

Det var en fordel for doravirin i form av endringer i LDL-kolesterol (-1,6 vs +8,7 mg/dL) og ikke-HDL-kolesterol (-3,8 vs +13,3 mg/dL) med DOR/3TC/TDF sammenlignet med EFV /FTC/TDF henholdsvis.

Når det gjelder endringer i kroppsvekt, utvikling av fettvev og dobbeltenergi røntgenabsorptiometri med doravirin, er det kun få data tilgjengelig. Kroppsvekt og kroppsmasseindeks (BMI) har blitt evaluert i en post-hoc-analyse av en fase II 2- og de 2 fase III-studiene DRIVE Forward og DRIVE Ahead med totalt 855 pasienter i DOR-gruppene, 383 i darunavir-gruppen , og 472 i EFV-gruppen. Pasientene var hovedsakelig menn (85 %), av kaukasisk opprinnelse (60 %) med en median BMI på 25 kg/m2 og kroppsvekt på 75 kg. Over 96 uker ble en median kroppsvektøkning på 1,5 kg i DOR-gruppene, 0,7 kg i darunavir-gruppen og 1,0 kg i EFV-gruppen observert. Hyppigheten av pasienter med >10 % vektøkning var 14 % i DOR- og EFV-gruppene.

I en fase 2-studie som sammenlignet kombinasjonen islatravir/doravirin med TDF/3TC/DOR, ble det ikke observert store endringer i kroppsvekt og kroppsmasseindeks.

Til slutt, i motsetning til alle andre NNRTIer, er et stort klinisk spørsmål om slike AT-avvik er reversible; doravirin har ingen legemiddelinteraksjoner, noe som er en reell fordel hos pasienter med metabolske komorbiditeter.