Fettvävnad efter byte till Doravirin (ADDORE)

Integrase-strand-transfer-inhibitors (INSTIs) representerar den mest föreskrivna antiretrovirala behandlingen som rekommenderas antingen som första linjens antiretroviral behandling eller som bytestrategi på grund av deras höga effekt, goda tolerabilitet och höga genetiska barriär mot resistens för de senaste föreningarna.

Nyligen har vikt-/fettökning rapporterats hos patienter som exponerats för INSTIs, vilket ger upphov till oro över möjliga skadliga kliniska resultat. Flera studier utförda på naiva eller antiretroviral terapi-hämmade individer visade att dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) eller bictegravir (BIC) baserad behandling resulterade i viktökning.

I den stora ADVANCE-studien, som har jämfört tre initieringsstrategier för antiretroviral terapi i Afrika, var förändringar i vikt, fetma och bål/lem större med dolutegravir/tenofoviralafenamid/Emtricitabin (+6 kg) än med dolutegravir/tenofovirdisoproxilfumarat/emtricitabin (+3 kg) och till och med mer än med tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) vid W48.

Kvinnor, svarta och personer över 60 år upplevde större viktökning under de två åren efter jämfört med före bytet i uppföljningen från 1997-2017 av AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 och A5322) deltagare som byttes till DTG, RAL eller elvitegravir (EVG).

I Women's Interagency HIV-studien (WIHS) från 2006-2017 upplevde kvinnor som bytte till eller lade till en INSTI (DTG/RAL/EVG) till antiretroviral terapi en större ökning av kroppsvikten jämfört med kvinnor som inte gjorde det. Ökningen av viktökning var begränsad eller inte rapporterad i andra retrospektiva studier som huvudsakligen inkluderade män och kaukasiska individer. De flesta av dessa studier var dock retrospektiva och utvärderade vikt men inte fettmassa. Orsakerna till denna viktökning är fortfarande okända.

Fettvävnad (AT) spelar en viktig roll i regleringen av energimetabolismen med tanke på dess metaboliska och sekretoriska funktioner. I den allmänna befolkningen är ackumulering av bålfett associerad med förändringar i metabola funktioner och låggradig inflammation med kardiometaboliska konsekvenser. Uppblåsningsstörningar i fettvävnad såsom fetma leder till uppkomst av fibros och låggradig inflammation relaterad till produktion av proinflammatoriska faktorer. AT-fibros kännetecknas av en försämrad remodelleringseffekt på extracellulär matris (ECM) som kommer att begränsa "lagringskapaciteten" av AT och kommer att gynna infiltration av immunceller, vilket totalt sett leder till ett fibroinflammatoriskt tillstånd ansvarigt för flera samsjukligheter såsom insulinresistens .

De patofysiologiska mekanismer som är involverade i AT-dysfunktion i samband med HIV-infektion och INSTI-baserade behandlingar är fortfarande dåligt förstådda och troligen multifaktoriella. Vi rapporterade nyligen att dolutegravir och raltegravir direkt kan påverka adipocyter och AT och resultera i högre nivåer av fibros med adipocythypertrofi och insulinresistens. Således kan vissa INSTIs vara ansvariga för fettökning och tillhörande AT-insulinresistens. Möjligheten att behandling med INSTI skulle kunna spela en roll vid uppkomsten av diabetes, som föreslagits av vissa studier, behöver utvärderas ytterligare.

Dessutom har det nyligen visat sig att "beiging" av AT (närvaro av beige adipocyter i vit AT) utövar en gynnsam effekt på AT-homeostas. Faktum är att dessa beige adipocyter kännetecknas av en termogen kapacitet (genom uttrycket av det frånkopplande proteinet UCP1) som gynnar ökningen av energiförbrukningen och resulterar i en minskning av adipocythypertrofi. Intressant nog tyder nyare data från litteraturen på att patienter som får INSTI uppvisar en minskning av uttrycket av "beiging"-markörer i sin subkutana AT.

Doravirin (DOR) är en ny andra generationens icke-nukleosidiska omvänd transkriptashämmare (NNRTI) som är mycket effektiv både hos naiva och erfarna patienter i kombination med tenofovir och lamivudin. Det har visat sig vara mycket effektivt utan någon skillnad vad gäller effekt jämfört med proteashämmaren darunavir eller första generationens NNRTI efavirenz. Doravirin tolereras väl med illamående, huvudvärk, diarré, trötthet, yrsel, buksmärtor, kräkningar rapporterade som huvudsakliga doravirinrelaterade biverkningar (≥2 % incidens).

När det gäller metabolisk påverkan, som förväntat av en NNRTI, inducerade doravirin signifikant mindre lipidförändringar jämfört med förstärkt darunavir under 96 veckor. När det gäller LDL och icke-HDL-kolesterol, var det en genomsnittlig minskning på 4,5 mg/dL i DOR-gruppen jämfört med en genomsnittlig ökning på 14,0 mg/dL i LDL-kolesterol och 17,7 mg/dL i icke-HDL-kolesterol i ritonavir-förstärkt darunavir.

Den andra stora fas III-studien har jämfört doravirin 100 mg en gång dagligen med efavirenz, en första generationens NNRTI, med tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/lamivudin (3TC) i DRIVE-AHEAD-studien. Graden av suppression med plasmavirusmängd mindre än 50 kopior/ml vid vecka 48 var 84,3 % hos DOR/3TC/TDF-mottagarna och 80,8 % i EFV/FTC/TDF-gruppen (skillnad 3,5 %, 95 % konfidensintervall ( Cl), -2,0, 9,0). Neurosensoriell tolerabilitet, ett vanligt problem i NNRTI-klassen, var bättre med doravirin, med lägre frekvens av yrsel (8,8 % vs 37,1 %), sömnstörningar/störningar (12,1 % vs 25,2 %) och förändrat sensorium (4,4 % vs 8,2 % ) än EFV/FTC/TDF.

Det fanns en fördel för doravirin i form av förändringar i LDL-kolesterol (-1,6 vs +8,7 mg/dL) och icke-HDL-kolesterol (-3,8 vs +13,3 mg/dL) med DOR/3TC/TDF jämfört med EFV /FTC/TDF respektive.

När det gäller förändringar i kroppsvikt, utveckling av fettvävnad och dubbelenergi röntgenabsorptiometri med doravirin, finns endast få data tillgängliga. Kroppsvikt och Body Mass Index (BMI) har utvärderats i en post-hoc-analys av en fas II 2 och de 2 fas III-studierna DRIVE Forward och DRIVE Ahead med totalt 855 patienter i DOR-grupperna, 383 i darunavir-gruppen och 472 i EFV-gruppen. Patienterna var mestadels män (85 %), av kaukasiskt ursprung (60 %) med ett median-BMI på 25 kg/m2 och kroppsvikt på 75 kg. Under 96 veckor observerades en medianökning av kroppsvikten på 1,5 kg i DOR-grupperna, 0,7 kg i darunavirgruppen och 1,0 kg i EFV-gruppen. Andelen patienter med >10 % viktökning var 14 % i DOR- och EFV-grupperna.

I en fas 2-studie som jämförde kombinationen islatravir/doravirin med TDF/3TC/DOR, observerades inga större förändringar i kroppsvikt och kroppsmassaindex.

Slutligen, i motsats till alla andra NNRTI, är en stor klinisk fråga om sådana AT-avvikelser är reversibla; doravirin har inga läkemedelsinteraktioner, vilket är en verklig fördel för patienter med metabola komorbiditeter.