Tecido adiposo após a mudança para doravirina (ADDORE)

Os inibidores de transferência de cadeia integrase (INSTIs) representam a terapia antirretroviral mais amplamente prescrita, conforme recomendado como tratamento antirretroviral de primeira linha ou como estratégia de troca devido à sua alta eficácia, boa tolerabilidade e alta barreira genética à resistência para os compostos mais recentes.

Recentemente, foi relatado ganho de peso/gordura em pacientes expostos a INSTIs, levantando preocupações sobre possíveis resultados clínicos deletérios. Vários estudos realizados em indivíduos virgens ou em terapia antirretroviral suprimida revelaram que a terapia baseada em dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) ou bictegravir (BIC) resultou em ganho de peso.

No grande estudo ADVANCE, que comparou na África três estratégias de início da terapia antirretroviral, as alterações no peso, obesidade e tronco/membro foram maiores com dolutegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina (+6 kg) do que com dolutegravir/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (+3 kg) e ainda mais do que com tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) na S48.

Mulheres, negros e pessoas com mais de 60 anos experimentaram maior ganho de peso nos dois anos anteriores versus antes da mudança no acompanhamento de 1997-2017 dos participantes do AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 e A5322) que foram transferidos para DTG, RAL ou elvitegravir (EVG).

No estudo Women's Interagency HIV (WIHS) de 2006-2017, as mulheres que mudaram ou adicionaram um INSTI (DTG/RAL/EVG) à terapia antirretroviral tiveram um aumento médio maior no peso corporal em comparação com as mulheres que não o fizeram. Os aumentos no ganho de peso foram limitados ou não relatados em outros estudos retrospectivos que incluíram principalmente homens e indivíduos caucasianos. No entanto, a maioria desses estudos foi retrospectiva e avaliou o peso, mas não a massa gorda. As razões para esse ganho de peso ainda são desconhecidas.

O tecido adiposo (TA) desempenha um papel importante na regulação do metabolismo energético devido às suas funções metabólicas e secretoras. Na população em geral, o acúmulo de gordura no tronco está associado a alterações nas funções metabólicas e inflamação de baixo grau com consequências cardiometabólicas. Os distúrbios da inflação do tecido adiposo, como a obesidade, levam ao surgimento de fibrose e inflamação de baixo grau relacionada à produção de fatores pró-inflamatórios. A fibrose do AT é caracterizada por um efeito de remodelação prejudicado na matriz extracelular (MEC) que limitará as "capacidades de armazenamento" do AT e favorecerá a infiltração por células imunes levando, em geral, a um estado fibroinflamatório responsável por várias comorbidades, como resistência à insulina .

Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na disfunção do TA no contexto da infecção pelo HIV e tratamentos baseados em INSTI ainda são pouco compreendidos e provavelmente multifatoriais. Recentemente, relatamos que o dolutegravir e o raltegravir podem afetar diretamente os adipócitos e o TA e resultar em níveis mais altos de fibrose com hipertrofia dos adipócitos e resistência à insulina. Assim, alguns INSTIs podem ser responsáveis ​​pelo ganho de gordura e resistência à insulina associada ao AT. A possibilidade de que o tratamento com INSTI possa desempenhar um papel no aparecimento do diabetes, como sugerido por alguns estudos, precisa ser avaliada.

Além disso, recentemente foi demonstrado que o "beiging" do AT (presença de adipócitos beges dentro do TA branco) exerce um efeito benéfico na homeostase do TA. Com efeito, estes adipócitos bege caracterizam-se por uma capacidade termogénica (através da expressão da proteína desacopladora UCP1) que favorece o aumento do gasto energético e resulta numa redução da hipertrofia dos adipócitos. Curiosamente, dados recentes da literatura sugerem que pacientes recebendo INSTIs exibem uma diminuição na expressão de marcadores "beiging" em seu TA subcutâneo.

A doravirina (DOR) é um novo inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa (NNRTI) de segunda geração altamente eficaz em pacientes virgens e experientes em combinação com tenofovir e lamivudina. Mostrou-se altamente eficaz sem diferença em termos de eficácia quando comparado com o inibidor da protease darunavir ou com o NNRTI de primeira geração efavirenz. A doravirina é bem tolerada com náusea, dor de cabeça, diarreia, fadiga, tontura, dor abdominal, vômitos relatados como principal evento adverso relacionado à doravirina (incidência ≥2%).

Em termos de impacto metabólico, conforme esperado de um NNRTI, a doravirina induziu significativamente menos alterações lipídicas em comparação com darunavir potenciado ao longo de 96 semanas. Em termos de colesterol LDL e não HDL, houve uma diminuição média de 4,5 mg/dL no grupo DOR em comparação com um aumento médio de 14,0 mg/dL no colesterol LDL e 17,7 mg/dL no colesterol não HDL no darunavir potenciado com ritonavir.

O segundo grande estudo de fase III comparou doravirina 100 mg uma vez ao dia com efavirenz, um NNRTI de primeira geração, com tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/lamivudina (3TC) no estudo DRIVE-AHEAD. A taxa de supressão com carga viral plasmática inferior a 50 cópias/ml na semana 48 foi de 84,3% nos receptores DOR/3TC/TDF e 80,8% no grupo EFV/FTC/TDF (diferença 3,5%, intervalo de confiança de 95% ( CI), -2,0, 9,0). A tolerabilidade neurossensorial, um problema frequente na classe dos NNRTI, foi melhor com doravirina, com menores taxas de tontura (8,8% vs 37,1%), distúrbios/distúrbios do sono (12,1% vs 25,2%) e alteração sensorial (4,4% vs 8,2%). ) do que EFV/FTC/TDF.

Houve um benefício para a doravirina em termos de alterações no colesterol LDL (-1,6 vs +8,7 mg/dL) e no colesterol não HDL (-3,8 vs +13,3 mg/dL) com DOR/3TC/TDF em comparação com EFV /FTC/TDF, respectivamente.

Em termos de alterações de peso corporal, tecido adiposo e evolução da absorciometria de raios X de dupla energia com doravirina, poucos dados estão disponíveis. O peso corporal e o Índice de Massa Corporal (IMC) foram avaliados em uma análise post-hoc de uma fase II 2 e 2 estudos de fase III DRIVE Forward e DRIVE Ahead com um total de 855 pacientes nos grupos DOR, 383 no grupo darunavir , e 472 no grupo EFV. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (85%), de origem caucasiana (60%) com mediana de IMC de 25 kg/m2 e peso corporal de 75 kg. Ao longo de 96 semanas, foi observado um aumento médio do peso corporal de 1,5 kg nos grupos DOR, 0,7 kg no grupo darunavir e 1,0 kg no grupo EFV. A taxa de pacientes com ganho de peso >10% foi de 14% nos grupos DOR e EFV.

Num estudo de fase 2 comparando a combinação islatravir/doravirina com TDF/3TC/DOR, não foram observadas alterações importantes no peso corporal e no índice de massa corporal.

Finalmente, em contraste com todos os outros NNRTIs, uma questão clínica importante é se tais anormalidades de AT são reversíveis; a doravirina não apresenta interações medicamentosas, o que é uma vantagem real em pacientes com comorbidades metabólicas.