ドラビリンに切り替えた後の脂肪組織 (ADDORE)

インテグラーゼ ストランド トランスファー インヒビター (INSTI) は、最新の化合物に対する高い有効性、優れた忍容性、および耐性に対する高い遺伝的障壁により、第一選択の抗レトロ ウイルス治療として、または切り替え戦略として推奨される、最も広く処方されている抗レトロ ウイルス療法です。

最近、INSTIに曝露した患者で体重/脂肪の増加が報告されており、有害な臨床転帰の可能性が懸念されています。 ナイーブまたは抗レトロウイルス療法で抑制された個人で実施されたいくつかの研究では、ドルテグラビル (DTG)、ラルテグラビル (RAL) またはビクテグラビル (BIC) ベースの治療が体重増加をもたらすことが明らかになりました。

アフリカで 3 つの抗レトロウイルス療法開始戦略を比較した大規模な ADVANCE 試験では、体重、肥満、体幹/四肢の変化は、ドルテグラビル/テノホビル アラフェナミド/エムトリシタビン (+6 kg) で、ドルテグラビル/テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩/エムトリシタビンよりも大きかった。 (+3 kg) であり、W48 でのテノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF)/エムトリシタビン (FTC)/エファビレンツ (EFV) (+1 kg) よりもさらに大きい。

女性、黒人、および 60 歳以上の人は、DTG、RAL に切り替えた AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 および A5322) 参加者の 1997 年から 2017 年までの追跡調査で、切り替え前と比較して切り替え後の 2 年間でより大きな体重増加を経験しました。またはエルビテグラビル（EVG）。

2006 年から 2017 年にかけて実施された女性機関間 HIV 研究 (WIHS) では、抗レトロウイルス療法に INSTI (DTG/RAL/EVG) を切り替えた、または追加した女性は、そうしなかった女性と比較して、平均してより大きな体重増加を経験しました。 主に男性と白人を対象とした他の後ろ向き研究では、体重増加の増加は限定的であるか、報告されていませんでした。 ただし、これらの研究のほとんどは遡及的であり、体重は評価されましたが、脂肪量は評価されませんでした. この体重増加の理由はまだわかっていません。

脂肪組織 (AT) は、その代謝および分泌機能により、エネルギー代謝の調節において主要な役割を果たします。 一般集団では、体幹脂肪の蓄積は、代謝機能の変化および心臓代謝の影響を伴う軽度の炎症に関連しています。 肥満などの脂肪組織膨張障害は、炎症誘発性因子の産生に関連する線維症および軽度の炎症の出現につながります。 AT 線維症は、AT の「貯蔵能力」を制限する細胞外マトリックス (ECM) に対するリモデリング効果の障害によって特徴付けられ、免疫細胞による浸潤を促進し、全体として、インスリン抵抗性などのいくつかの併存疾患の原因となる線維炎症状態に至ります。 .

HIV 感染と INSTI ベースの治療のコンテキストでの AT 機能障害に関与する病態生理学的メカニズムはまだよくわかっておらず、多因子性である可能性が最も高いです。 私たちは最近、ドルテグラビルとラルテグラビルが脂肪細胞とATに直接影響を与え、脂肪細胞肥大とインスリン抵抗性を伴う高レベルの線維症を引き起こす可能性があることを報告しました. したがって、一部の INSTI は、脂肪増加および関連する AT インスリン抵抗性の原因となる可能性があります。 いくつかの研究で示唆されているように、INSTI による治療が糖尿病の発症に関与している可能性については、さらに評価する必要があります。

さらに、最近では、AT の「beiging」 (白色 AT 内のベージュ脂肪細胞の存在) が AT ホメオスタシスに有益な効果を発揮することが示されています。 実際、これらのベージュ色の脂肪細胞は、エネルギー消費の増加を促進し、脂肪細胞肥大の減少をもたらす (脱共役タンパク質 UCP1 の発現による) 熱発生能力によって特徴付けられます。 興味深いことに、文献からの最近のデータは、INSTI を受けた患者が皮下 AT 内の「beiging」マーカーの発現の減少を示すことを示唆しています。

ドラビリン (DOR) は、新しい第 2 世代の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) であり、テノホビルおよびラミブジンと組み合わせて、経験のない患者にも経験豊富な患者にも非常に効果的です。 プロテアーゼ阻害剤であるダルナビルや第一世代のNNRTIエファビレンツと比較した場合、効力の点で差はなく、非常に効果的であることが示されています。 ドラビリンは、吐き気、頭痛、下痢、疲労、めまい、腹痛、嘔吐などの主要なドラビリン関連の有害事象 (発生率 2% 以上) として報告されていますが、忍容性は良好です。

代謝への影響に関しては、NNRTI から予想されるように、ドラビリンは、ブーストされたダルナビルと比較して、96 週間にわたって有意に少ない脂質変化を誘発しました。 LDL および非 HDL コレステロールに関しては、DOR 群では平均 4.5 mg/dL の減少があったのに対し、LDL コレステロールでは 14.0 mg/dL、非 HDL コレステロールでは 17.7 mg/dL の平均増加が見られました。リトナビルでブーストされたダルナビル。

2 つ目の大規模な第 III 相試験では、DRIVE-AHEAD 試験で、1 日 1 回のドラビリン 100 mg と、第 1 世代の NNRTI であるエファビレンツとテノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF)/ラミブジン (3TC) を比較しました。 48 週目の血漿ウイルス量が 50 コピー /ml 未満の場合の抑制率は、DOR/3TC/TDF レシピエントで 84.3%、EFV/FTC/TDF グループで 80.8% でした (差 3.5%、95% 信頼区間 ( CI)、-2.0、9.0)。 NNRTI クラスで頻繁に問題となる神経感覚耐性は、ドラビリン群の方が優れており、めまいの発生率 (8.8% 対 37.1%)、睡眠障害/睡眠障害 (12.1% 対 25.2%)、および感覚異常 (4.4% 対 8.2%) が低かった。 ) EFV/FTC/TDF よりも。

EFV と比較して、DOR/3TC/TDF による LDL コレステロール (-1.6 対 +8.7 mg/dL) および非 HDL コレステロール (-3.8 対 +13.3 mg/dL) の変化に関して、ドラビリンには利点がありました。 /FTC/TDF それぞれ。

体重の変化、脂肪組織、およびドラビリンによる二重エネルギー X 線吸収測定の進化に関しては、入手できるデータはわずかしかありません。 体重と体格指数 (BMI) は、DOR 群で合計 855 人の患者、ダルナビル群で 383 人の患者を対象に、第 II 相試験 2 および第 III 相試験の 2 つの DRIVE Forward および DRIVE Ahead の事後分析で評価されています。 、およびEFVグループの472。 患者は大部分が男性 (85%) で、BMI の中央値が 25 kg/m2、体重が 75 kg の白人 (60%) でした。 96 週間にわたって、DOR 群で 1.5 kg、ダルナビル群で 0.7 kg、EFV 群で 1.0 kg の体重増加の中央値が観察されました。 体重増加が 10% を超える患者の割合は、DOR および EFV 群で 14% でした。

イスラトラビル/ドラビリンの組み合わせと TDF/3TC/DOR を比較した第 2 相試験では、体重と体格指数に大きな変化は観察されませんでした。

最後に、他のすべての NNRTI とは対照的に、1 つの主要な臨床的問題は、そのような AT 異常が可逆的であるかどうかです。ドラビリンには薬物間相互作用がなく、これは代謝併存疾患のある患者にとって真の利点です。