Жировая ткань после перехода на доравирин (ADDORE)

Ингибиторы переноса цепей интегразы (INSTI) представляют собой наиболее часто назначаемую антиретровирусную терапию, рекомендуемую либо в качестве антиретровирусной терапии первой линии, либо в качестве стратегии перехода из-за их высокой эффективности, хорошей переносимости и высокого генетического барьера для резистентности к новейшим соединениям.

Недавно сообщалось об увеличении массы тела/жира у пациентов, подвергшихся воздействию ИИ, что вызывает обеспокоенность по поводу возможного неблагоприятного клинического исхода. Несколько исследований, проведенных на людях, ранее не получавших антиретровирусную терапию или получавших антиретровирусную терапию, показали, что терапия на основе долутегравира (DTG), ралтегравира (RAL) или биктегравира (BIC) приводила к увеличению веса.

В большом исследовании ADVANCE, в котором сравнивались три стратегии начала антиретровирусной терапии в Африке, изменения массы тела, ожирения и изменения туловища/конечностей были более значительными при применении долутегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина (+6 кг), чем при применении долутегравира/тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина. (+3 кг) и даже больше, чем при применении тенофовира дизопроксилфумарата (TDF)/эмтрицитабина (FTC)/эфавиренца (EFV) (+1 кг) на Н48.

Женщины, чернокожие и лица старше 60 лет продемонстрировали большую прибавку в весе в течение двух лет после перехода по сравнению с периодом до перехода в период с 1997 по 2017 год за участниками AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 и A5322), которые были переведены на DTG, RAL или элвитегравир (EVG).

В Женском межведомственном исследовании ВИЧ (WIHS) с 2006 по 2017 год у женщин, которые перешли на INSTI (DTG/RAL/EVG) или добавили его к антиретровирусной терапии, в среднем увеличилась масса тела по сравнению с женщинами, которые этого не сделали. Увеличение веса было ограниченным или не сообщалось в других ретроспективных исследованиях, в которых участвовали в основном мужчины и представители европеоидной расы. Однако большинство этих исследований были ретроспективными и оценивали вес, а не жировую массу. Причины такого увеличения веса до сих пор неизвестны.

Жировая ткань (ЖТ) играет важную роль в регуляции энергетического обмена, учитывая ее метаболическую и секреторную функции. В общей популяции накопление туловищного жира связано с изменениями метаболических функций и вялотекущим воспалением с кардиометаболическими последствиями. Нарушения раздувания жировой ткани, такие как ожирение, приводят к возникновению фиброза и вялотекущих воспалений, связанных с продукцией провоспалительных факторов. Фиброз AT характеризуется нарушением эффекта ремоделирования внеклеточного матрикса (ECM), что ограничивает «емкость хранения» AT и способствует инфильтрации иммунными клетками, что в целом приводит к фиброзно-воспалительному состоянию, ответственному за несколько сопутствующих заболеваний, таких как резистентность к инсулину. .

Патофизиологические механизмы, участвующие в дисфункции AT в контексте ВИЧ-инфекции и лечения на основе INSTI, до сих пор плохо изучены и, скорее всего, являются многофакторными. Недавно мы сообщили, что долутегравир и ралтегравир могут напрямую воздействовать на адипоциты и AT и приводить к более высоким уровням фиброза с гипертрофией адипоцитов и резистентностью к инсулину. Таким образом, некоторые ИИ могут быть ответственны за набор жира и связанную с ним резистентность к инсулину. Возможность того, что лечение ИИ может играть роль в возникновении диабета, как предполагают некоторые исследования, нуждается в дальнейшей оценке.

Кроме того, недавно было показано, что «старение» AT (наличие бежевых адипоцитов внутри белого AT) оказывает благотворное влияние на гомеостаз AT. Действительно, эти бежевые адипоциты характеризуются термогенной способностью (за счет экспрессии разобщающего белка UCP1), которая способствует увеличению расхода энергии и приводит к снижению гипертрофии адипоцитов. Интересно, что недавние литературные данные свидетельствуют о том, что у пациентов, получающих ИИ, наблюдается снижение экспрессии «beiging» маркеров в их подкожных AT.

Доравирин (DOR) — новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) второго поколения, высокоэффективный как у ранее не получавших лечение, так и у пациентов с опытом лечения в комбинации с тенофовиром и ламивудином. Было показано, что он очень эффективен без каких-либо различий в эффективности по сравнению с ингибитором протеазы дарунавиром или ННИОТ первого поколения эфавирензом. Доравирин хорошо переносится; тошнота, головная боль, диарея, утомляемость, головокружение, боль в животе, рвота были зарегистрированы как основные нежелательные явления, связанные с приемом доравирина (частота ≥2%).

С точки зрения метаболического воздействия, как и ожидалось от ННИОТ, доравирин вызывал значительно меньшие изменения липидов по сравнению с усиленным дарунавиром в течение 96 недель. Что касается ЛПНП и не-ЛПВП-холестерина, то среднее снижение составило 4,5 мг/дл в группе DOR по сравнению со средним увеличением на 14,0 мг/дл холестерина ЛПНП и 17,7 мг/дл холестерина не-ЛПВП в группе DOR. Дарунавир, усиленный ритонавиром.

Во втором крупном исследовании III фазы сравнивали доравирин в дозе 100 мг один раз в день с эфавиренцем, ННИОТ первого поколения, с тенофовир дизопроксилфумаратом (TDF)/ламивудином (3TC) в исследовании DRIVE-AHEAD. Уровень супрессии при вирусной нагрузке в плазме менее 50 копий/мл на 48-й неделе составил 84,3% у реципиентов DOR/3TC/TDF и 80,8% в группе EFV/FTC/TDF (разница 3,5%, 95% доверительный интервал (95%). ДИ), -2,0, 9,0). Нейросенсорная переносимость, частая проблема в классе ННИОТ, была лучше при приеме доравирина, с более низкой частотой головокружения (8,8% против 37,1%), нарушений/нарушений сна (12,1% против 25,2%) и измененной чувствительности (4,4% против 8,2%). ), чем EFV/FTC/TDF.

Было выявлено преимущество доравирина в отношении изменений уровня холестерина ЛПНП (-1,6 против +8,7 мг/дл) и не-ЛПВП-холестерина (-3,8 против +13,3 мг/дл) при применении DOR/3TC/TDF по сравнению с EFV. /FTC/TDF соответственно.

Что касается изменения массы тела, изменения жировой ткани и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии при применении доравирина, то имеется лишь немного данных. Масса тела и индекс массы тела (ИМТ) были оценены в постфактум анализе фаз II 2 и 2 фазы III исследований DRIVE Forward и DRIVE Ahead с участием в общей сложности 855 пациентов в группах DOR, 383 в группе дарунавира. и 472 в группе EFV. Пациенты были в основном мужчинами (85%), европеоидной расы (60%), со средним ИМТ 25 кг/м2 и массой тела 75 кг. За 96 недель наблюдалось медианное увеличение массы тела на 1,5 кг в группах DOR, 0,7 кг в группе дарунавира и 1,0 кг в группе EFV. Частота пациентов с увеличением массы тела >10% составила 14% в группах DOR и EFV.

В исследовании фазы 2, сравнивающем комбинацию ислатравир/доравирин с TDF/3TC/DOR, значительных изменений массы тела и индекса массы тела не наблюдалось.

Наконец, в отличие от всех других ННИОТ, один из основных клинических вопросов заключается в том, являются ли такие нарушения AT обратимыми; доравирин не имеет межлекарственных взаимодействий, что является реальным преимуществом у пациентов с сопутствующими метаболическими заболеваниями.