Rasvakudos Doraviriniin vaihtamisen jälkeen (ADDORE)

Integraasi-säikeensiirron estäjät (INSTI:t) edustavat eniten määrättyä antiretroviraalista hoitoa, jota suositellaan joko ensilinjan antiretroviraaliseksi hoidoksi tai vaihtostrategiaksi niiden korkean tehokkuuden, hyvän siedettävyyden ja korkean geneettisen esteen vuoksi uusimpien yhdisteiden resistenssille.

Äskettäin INSTI:lle altistuneiden potilaiden painon/rasvan nousua on raportoitu, mikä on herättänyt huolta mahdollisista haitallisista kliinisistä seurauksista. Useat tutkimukset, jotka suoritettiin naimattomilla tai antiretroviraalista hoitoa saaneilla henkilöillä, osoittivat, että dolutegraviiri (DTG), raltegraviiri (RAL) tai bitegraviiri (BIC) johti painonnousuun.

Suuressa ADVANCE-tutkimuksessa, jossa verrattiin Afrikassa kolmea antiretroviraalisen hoidon aloitusstrategiaa, painon, liikalihavuuden ja vartalon/raajan muutokset olivat suurempia dolutegraviirin/tenofoviirialafenamidin/emtrisitabiinin (+6 kg) kanssa kuin dolutegraviirin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin/emtrisitabiinin kanssa. (+3 kg) ja jopa enemmän kuin tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (TDF)/emtrisitabiinilla (FTC)/efavirentsillä (EFV) (+1 kg) 48. päivällä.

Naiset, mustat ja yli 60-vuotiaat kokivat enemmän painonnousua kahden vuoden aikana vaihtoa edeltävänä vuonna verrattuna AIDS-Clinical-Trials-Group-ryhmän (A5001 ja A5322) seurantaan vuosina 1997–2017, jotka vaihtoivat DTG:hen, RAL:iin. tai elvitegraviiri (EVG).

Women's Interagency HIV -tutkimuksessa (WIHS) vuosina 2006–2017 naiset, jotka vaihtoivat INSTI-hoitoon (DTG/RAL/EVG) tai lisäsivät sen antiretroviraaliseen hoitoon, kokivat keskimääräistä enemmän painon nousua kuin naiset, jotka eivät sitä tehneet. Painonnousun lisääntyminen oli vähäistä tai sitä ei raportoitu muissa retrospektiivisissä tutkimuksissa, joihin osallistui pääasiassa miehiä ja valkoihoisia henkilöitä. Suurin osa näistä tutkimuksista oli kuitenkin retrospektiivisia ja arvioitiin painoa, mutta ei rasvamassaa. Syitä tähän painonnousuun ei vielä tiedetä.

Rasvakudoksella (AT) on tärkeä rooli energia-aineenvaihdunnan säätelyssä sen metabolisten ja eritystoimintojen vuoksi. Yleisellä väestöllä vartalon rasvan kertyminen liittyy aineenvaihduntatoimintojen muutoksiin ja matala-asteiseen tulehdukseen, jolla on kardiometabolisia seurauksia. Rasvakudoksen inflaatiohäiriöt, kuten liikalihavuus, johtavat fibroosin ja matala-asteisen tulehduksen syntymiseen, jotka liittyvät tulehdusta edistävien tekijöiden tuotantoon. AT-fibroosille on tunnusomaista heikentynyt solunulkoisen matriisin (ECM) uudistumisvaikutus, joka rajoittaa AT:n "varastokapasiteettia" ja edistää immuunisolujen infiltraatiota, mikä johtaa yleisesti fibro-inflammatoriseen tilaan, joka on vastuussa useista samanaikaisista sairauksista, kuten insuliiniresistenssistä. .

Patofysiologiset mekanismit, jotka liittyvät AT:n toimintahäiriöön HIV-infektion ja INSTI-pohjaisten hoitojen yhteydessä, ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä ja todennäköisesti monitekijäisiä. Ilmoitimme äskettäin, että dolutegraviiri ja raltegraviiri voivat vaikuttaa suoraan rasvasoluihin ja AT:hen ja johtaa korkeampiin fibroositasoihin, joihin liittyy rasvasolujen hypertrofiaa ja insuliiniresistenssiä. Siten jotkut INSTI:t voivat olla vastuussa rasvan lisääntymisestä ja siihen liittyvästä AT-insuliiniresistenssistä. Mahdollisuutta, että INSTI-hoidolla voi olla merkitystä diabeteksen puhkeamisessa, kuten eräissä tutkimuksissa on ehdotettu, on arvioitava tarkemmin.

Lisäksi äskettäin on osoitettu, että AT:n "beiging" (beige adiposyyttien läsnäolo valkoisessa AT:ssa) vaikuttaa suotuisasti AT-homeostaasiin. Itse asiassa näille beige-rasvasoluille on ominaista termogeeninen kapasiteetti (irrottavan proteiinin UCP1 ilmentymisen kautta), mikä suosii energiankulutuksen lisääntymistä ja johtaa rasvasolujen hypertrofian vähenemiseen. Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset tiedot kirjallisuudesta viittaavat siihen, että INSTI:tä saavilla potilailla on vähentynyt "beiging" markkerien ilmentyminen ihonalaisen AT:n sisällä.

Doravirine (DOR) on uusi toisen sukupolven ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI), joka on erittäin tehokas sekä aiemmin hoitamattomilla että kokeneilla potilailla yhdessä tenofoviirin ja lamivudiinin kanssa. Sen on osoitettu olevan erittäin tehokas, mutta sen tehossa ei ole eroa verrattuna proteaasi-inhibiittoriin darunaviiriin tai ensimmäisen sukupolven NNRTI-efavirentsiin. Doraviriini on hyvin siedetty pahoinvointia, päänsärkyä, ripulia, väsymystä, huimausta, vatsakipua ja oksentelua, jotka on raportoitu tärkeimmiksi doraviriiniin liittyviksi haittavaikutuksiksi (≥2 % ilmaantuvuus).

Mitä tulee metaboliseen vaikutukseen, kuten NNRTI:ltä odotettiin, doraviriini aiheutti merkittävästi vähemmän lipidimuutoksia verrattuna tehostettuun darunaviiriin 96 viikon aikana. Mitä tulee LDL- ja ei-HDL-kolesteroliin, DOR-ryhmässä havaittiin keskimääräinen lasku 4,5 mg/dl verrattuna LDL-kolesterolin keskimääräiseen nousuun 14,0 mg/dl ja ei-HDL-kolesteroliin 17,7 mg/dl. ritonaviiriga tehostettu darunaviiri.

Toisessa suuressa faasin III tutkimuksessa DRIVE-AHEAD-tutkimuksessa doraviriinia 100 mg kerran vuorokaudessa verrattiin efavirentsiin, ensimmäisen sukupolven NNRTI:hen, tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (TDF)/lamivudiiniin (3TC). Suppression määrä plasman viruskuormalla alle 50 kopiota/ml viikolla 48 oli 84,3 % DOR/3TC/TDF-saajista ja 80,8 % EFV/FTC/TDF-ryhmässä (ero 3,5 %, 95 % luottamusväli () CI), -2,0, 9,0). Neurosensoraalinen siedettävyys, joka on yleinen ongelma NNRTI-luokassa, oli parempi doraviriinilla, vähemmän huimausta (8,8 % vs 37,1 %), unihäiriöitä/häiriöitä (12,1 % vs 25,2 %) ja herkkyyshäiriöitä (4,4 % vs 8,2 %). ) kuin EFV/FTC/TDF.

Doraviriinista oli hyötyä LDL-kolesterolin (-1,6 vs +8,7 mg/dl) ja ei-HDL-kolesterolin (-3,8 vs +13,3 mg/dl) muutoksissa DOR/3TC/TDF:llä verrattuna EFV:hen. /FTC/TDF.

Kehonpainon muutoksista, rasvakudoksesta ja kaksoisenergian röntgenabsorptiometrian kehityksestä doraviriinin kanssa on saatavilla vain vähän tietoja. Ruumiinpaino ja painoindeksi (BMI) on arvioitu vaiheen II 2 ja 2 vaiheen III tutkimusten (DRIVE Forward ja DRIVE Ahead) post-hoc-analyysissä, jossa oli yhteensä 855 potilasta DOR-ryhmissä ja 383 darunaviiriryhmässä. ja 472 EFV-ryhmässä. Potilaat olivat enimmäkseen miehiä (85 %), valkoihoisia (60 %), joiden keskimääräinen BMI oli 25 kg/m2 ja ruumiinpaino 75 kg. 96 viikon aikana ruumiinpainon mediaani nousi 1,5 kg DOR-ryhmissä, 0,7 kg darunaviiriryhmässä ja 1,0 kg EFV-ryhmässä. DOR- ja EFV-ryhmissä yli 10 % painonnousujen potilaiden osuus oli 14 %.

Vaiheen 2 tutkimuksessa, jossa verrattiin islatraviiri/doraviriinin yhdistelmää TDF/3TC/DOR:iin, ei havaittu merkittäviä muutoksia ruumiinpainossa ja painoindeksissä.

Lopuksi, toisin kuin kaikki muut NNRTI:t, yksi suuri kliininen kysymys on, ovatko tällaiset AT-poikkeavuudet palautuvia; doraviriinilla ei ole lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, mikä on todellinen etu potilailla, joilla on metabolisia samanaikaisia ​​​​sairauksia.