Tessuto adiposo dopo passaggio a doravirina (ADDORE)

Gli inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI) rappresentano la terapia antiretrovirale più ampiamente prescritta, come raccomandato sia come trattamento antiretrovirale di prima linea sia come strategia di commutazione a causa della loro elevata efficacia, buona tollerabilità e alta barriera genetica alla resistenza per i composti più recenti.

Recentemente, l'aumento di peso/grasso è stato segnalato in pazienti esposti a INSTI, sollevando preoccupazioni su possibili esiti clinici deleteri. Diversi studi condotti su individui naïve o soppressi dalla terapia antiretrovirale, hanno rivelato che la terapia a base di dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) o bictegravir (BIC) ha provocato un aumento di peso.

Nell'ampio studio ADVANCE, che ha confrontato in Africa tre strategie di inizio della terapia antiretrovirale, le variazioni di peso, obesità e tronco/arto sono state maggiori con dolutegravir/tenofovir alafenamide/Emtricitabina (+6 kg) rispetto a dolutegravir/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (+3 kg) e anche più che con tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) a S48.

Le donne, i neri e le persone di età superiore ai 60 anni hanno sperimentato un aumento di peso maggiore nei due anni successivi rispetto a prima del passaggio nel follow-up dal 1997 al 2017 dei partecipanti all'AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 e A5322) che sono passati a DTG, RAL o elvitegravir (EVG).

Nel Women's Interagency HIV study (WIHS) del 2006-2017, le donne che sono passate o hanno aggiunto un INSTI (DTG/RAL/EVG) alla terapia antiretrovirale, hanno sperimentato un aumento medio maggiore del peso corporeo rispetto alle donne che non l'hanno fatto. Gli aumenti dell'aumento di peso sono stati limitati o non riportati in altri studi retrospettivi che includevano principalmente uomini e soggetti caucasici. Tuttavia, la maggior parte di questi studi era retrospettiva e valutava il peso ma non la massa grassa. Le ragioni di questo aumento di peso sono ancora sconosciute.

Il tessuto adiposo (AT) svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo energetico date le sue funzioni metaboliche e secretorie. Nella popolazione generale, l'accumulo di grasso del tronco è associato ad alterazioni delle funzioni metaboliche e flogosi di basso grado con conseguenze cardio-metaboliche. I disturbi dell'inflazione del tessuto adiposo come l'obesità portano alla comparsa di fibrosi e infiammazione di basso grado correlata alla produzione di fattori pro-infiammatori. La fibrosi dell'AT è caratterizzata da un alterato effetto di rimodellamento sulla matrice extracellulare (ECM) che limiterà le "capacità di accumulo" dell'AT e favorirà l'infiltrazione da parte delle cellule immunitarie portando, nel complesso, a uno stato fibro-infiammatorio responsabile di diverse comorbidità come l'insulino-resistenza .

I meccanismi fisiopatologici coinvolti nella disfunzione AT nel contesto dell'infezione da HIV e dei trattamenti basati su INSTI sono ancora poco conosciuti e molto probabilmente multifattoriali. Abbiamo recentemente riferito che dolutegravir e raltegravir possono avere un impatto diretto sugli adipociti e sull'AT e provocare livelli più elevati di fibrosi con ipertrofia degli adipociti e insulino-resistenza. Pertanto, alcuni INSTI possono essere responsabili dell'aumento di grasso e della resistenza all'insulina AT associata. La possibilità che il trattamento con INSTI possa svolgere un ruolo nell'insorgenza del diabete, come suggerito da alcuni studi, deve essere ulteriormente valutata.

Inoltre, recentemente è stato dimostrato che l'"beiging" dell'AT (presenza di adipociti beige all'interno dell'AT bianco) esercita un effetto benefico sull'omeostasi dell'AT. Infatti, questi adipociti beige sono caratterizzati da una capacità termogenica (attraverso l'espressione della proteina di disaccoppiamento UCP1) che favorisce l'aumento del dispendio energetico e si traduce in una riduzione dell'ipertrofia degli adipociti. È interessante notare che dati recenti della letteratura suggeriscono che i pazienti che ricevono INSTI mostrano una diminuzione dell'espressione dei marcatori "beiging" all'interno del loro AT sottocutaneo.

Doravirina (DOR) è un nuovo inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) di seconda generazione altamente efficace sia nei pazienti naïve che in pazienti esperti in combinazione con tenofovir e lamivudina. Si è dimostrato altamente efficace senza alcuna differenza in termini di efficacia rispetto all'inibitore della proteasi darunavir o all'NNRTI efavirenz di prima generazione. Doravirina è ben tollerata con nausea, mal di testa, diarrea, affaticamento, vertigini, dolore addominale, vomito riportati come principale evento avverso correlato a doravirina (incidenza ≥2%).

In termini di impatto metabolico, come previsto da un NNRTI, doravirina ha indotto cambiamenti lipidici significativamente inferiori rispetto a darunavir potenziato per 96 settimane. In termini di colesterolo LDL e non HDL, c'è stata una diminuzione media di 4,5 mg/dL nel gruppo DOR rispetto a un aumento medio di 14,0 mg/dL nel colesterolo LDL e 17,7 mg/dL nel colesterolo non HDL nel gruppo darunavir potenziato con ritonavir.

Il secondo ampio studio di fase III ha confrontato doravirina 100 mg una volta al giorno con efavirenz, un NNRTI di prima generazione, con tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/lamivudina (3TC) nello studio DRIVE-AHEAD. Il tasso di soppressione con carica virale plasmatica inferiore a 50 copie/ml alla settimana 48 era dell'84,3% nei riceventi DOR/3TC/TDF e dell'80,8% nel gruppo EFV/FTC/TDF (differenza 3,5%, intervallo di confidenza 95% ( IC), -2,0, 9,0). La tollerabilità neurosensoriale, un problema frequente nella classe NNRTI, era migliore con doravirina, con tassi inferiori di vertigini (8,8% vs 37,1%), disturbi/disturbi del sonno (12,1% vs 25,2%) e sensorio alterato (4,4% vs 8,2% ) rispetto a EFV/FTC/TDF.

C'è stato un beneficio per doravirina in termini di variazioni del colesterolo LDL (-1,6 vs +8,7 mg/dL) e del colesterolo non HDL (-3,8 vs +13,3 mg/dL) con DOR/3TC/TDF rispetto a EFV /FTC/TDF rispettivamente.

In termini di variazioni del peso corporeo, tessuto adiposo ed evoluzione dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia con doravirina, sono disponibili solo pochi dati. Il peso corporeo e l'indice di massa corporea (BMI) sono stati valutati in un'analisi post-hoc di uno studio di fase II 2 e dei 2 studi di fase III DRIVE Forward e DRIVE Ahead con un totale di 855 pazienti nei gruppi DOR, 383 nel gruppo darunavir e 472 nel gruppo EFV. I pazienti erano per lo più maschi (85%), di origine caucasica (60%) con un BMI mediano di 25 kg/m2 e un peso corporeo di 75 kg. In 96 settimane è stato osservato un aumento medio del peso corporeo di 1,5 kg nei gruppi DOR, 0,7 kg nel gruppo darunavir e 1,0 kg nel gruppo EFV. Il tasso di pazienti con aumento di peso >10% è stato del 14% nei gruppi DOR e EFV.

In uno studio di fase 2 che ha confrontato la combinazione islatravir/doravirina con TDF/3TC/DOR, non sono stati osservati cambiamenti importanti nel peso corporeo e nell'indice di massa corporea.

Infine, contrariamente a tutti gli altri NNRTI, una delle principali questioni cliniche è se tali anomalie AT siano reversibili; La doravirina non ha interazioni farmacologiche, il che rappresenta un vero vantaggio nei pazienti con comorbidità metaboliche.