Zsírszövet Doravirinre váltás után (ADDORE)

Az integráz-szál-transzfer-gátlók (INSTI-k) jelentik a leggyakrabban felírt antiretrovirális terápiát, amelyet akár első vonalbeli antiretrovirális kezelésként, akár váltási stratégiaként ajánlanak nagy hatékonyságuk, jó tolerálhatóságuk és a legújabb vegyületekkel szembeni rezisztencia magas genetikai gátja miatt.

A közelmúltban súly-/zsírgyarapodásról számoltak be az INSTI-nek kitett betegeknél, ami aggodalomra ad okot a lehetséges káros klinikai kimenetel miatt. Számos, naiv vagy antiretrovirális terápiával szuppresszált egyéneken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) vagy bictegravir (BIC) alapú terápia súlygyarapodást eredményezett.

A nagy ADVANCE vizsgálatban, amely Afrikában három antiretrovirális terápia-kezdési stratégiát hasonlított össze, a testsúly, az elhízás és a törzs/végtag változása nagyobb volt dolutegravir/tenofovir-alafenamid/emtricitabin (+6 kg), mint dolutegravir/tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabine esetén. (+3 kg) és még több, mint a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC)/efavirenz (EFV) esetén (+1 kg) a 48. hét során.

A nők, a feketék és a 60 év felettiek nagyobb súlygyarapodást tapasztaltak a váltást követő két évben, mint a váltás előtti időszakban az AIDS-klinikai vizsgálatok csoportjának (A5001 és A5322) résztvevőinek 1997-2017 közötti nyomon követésében, akik DTG-re, RAL-ra váltottak. vagy elvitegravir (EVG).

A 2006 és 2017 között végzett Women's Interagency HIV vizsgálatban (WIHS) azok a nők, akik INSTI-re (DTG/RAL/EVG) váltottak, vagy hozzáadták az antiretrovirális terápiát, átlagosan nagyobb testsúlynövekedést tapasztaltak, mint azok, akik nem. A súlygyarapodás növekedéséről korlátozott volt, vagy nem számoltak be más retrospektív vizsgálatokban, amelyek főleg férfiakat és kaukázusi egyéneket vontak be. A legtöbb ilyen tanulmány azonban retrospektív volt, és a súlyt értékelték, de a zsírtömeget nem. Ennek a súlygyarapodásnak az okai még mindig ismeretlenek.

A zsírszövet (AT) metabolikus és szekréciós funkciói miatt jelentős szerepet játszik az energia-anyagcsere szabályozásában. Az általános populációban a törzs zsírfelhalmozódása az anyagcsere-funkciók megváltozásával és a szív-anyagcsere következményekkel járó alacsony fokú gyulladással jár. A zsírszövet felfúvódási rendellenességei, mint például az elhízás, fibrózis és alacsony fokú gyulladás kialakulásához vezetnek, amely a gyulladást elősegítő faktorok termelésével kapcsolatos. Az AT fibrózist az extracelluláris mátrix (ECM) károsodott remodelling hatása jellemzi, amely korlátozza az AT "tárolókapacitását", és elősegíti az immunsejtek beszűrődését, ami összességében fibro-gyulladásos állapothoz vezet, amely számos társbetegségért, például inzulinrezisztenciáért felelős. .

Az AT diszfunkcióban szerepet játszó patofiziológiai mechanizmusok a HIV-fertőzéssel és az INSTI-alapú kezelésekkel összefüggésben még mindig kevéssé ismertek, és valószínűleg többtényezősek. Nemrég beszámoltunk arról, hogy a dolutegravir és a raltegravir közvetlenül befolyásolhatja az adipocitákat és az AT-t, és magasabb szintű fibrózist eredményezhet zsírsejtek hipertrófiával és inzulinrezisztenciával. Így egyes INSTI-k felelősek lehetnek a zsírnövekedésért és a kapcsolódó AT inzulinrezisztenciáért. Tovább kell vizsgálni annak lehetőségét, hogy az INSTI-kezelés szerepet játszhat a cukorbetegség kialakulásában, ahogy azt egyes tanulmányok is sugallják.

Ezenkívül a közelmúltban kimutatták, hogy az AT "beiging" (bézs zsírsejtek jelenléte a fehér AT-n belül) jótékony hatást gyakorol az AT homeosztázisra. Valójában ezeket a bézs színű zsírsejteket termogén kapacitás jellemzi (az UCP1 szétkapcsoló fehérje expressziója révén), amely elősegíti az energiafelhasználás növekedését, és a zsírsejtek hipertrófiájának csökkenését eredményezi. Érdekes módon az irodalomból származó legújabb adatok azt sugallják, hogy az INSTI-t kapó betegeknél csökken a "beiging" markerek expressziója a szubkután AT-ben.

A Doravirin (DOR) egy új, második generációs, nem nukleozidos reverz transzkriptáz gátló (NNRTI), amely tenofovirral és lamivudinnal kombinálva rendkívül hatékony mind a naiv, mind a tapasztalt betegeknél. Kimutatták, hogy rendkívül hatásos, és nincs különbség a hatásosság tekintetében a darunavir proteáz inhibitorhoz vagy az első generációs NNRTI efavirenzhez képest. A doravirin jól tolerálható hányingerrel, fejfájással, hasmenéssel, fáradtsággal, szédüléssel, hasi fájdalommal és hányással, amelyekről a doravirinnel kapcsolatos fő mellékhatásként számoltak be (≥2%-os előfordulási gyakoriság).

Ami a metabolikus hatást illeti, amint az egy NNRTI-től várható volt, a doravirin szignifikánsan kevesebb lipidváltozást indukált, mint a megerősített darunavir 96 héten keresztül. Az LDL és a nem-HDL-koleszterin tekintetében átlagosan 4,5 mg/dl-es csökkenés volt tapasztalható a DOR-csoportban, szemben az LDL-koleszterin 14,0 mg/dl-es és a nem-HDL-koleszterinszint 17,7 mg/dl-es átlagos növekedésével. ritonavirral támogatott darunavir.

A második nagy, III. fázisú vizsgálat a DRIVE-AHEAD vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg doravirint az efavirenzzel, egy első generációs NNRTI-vel hasonlította össze tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (TDF)/lamivudinnal (3TC). A szuppresszió mértéke 50 kópia/ml-nél kisebb plazma vírusterhelés mellett a 48. héten 84,3% volt a DOR/3TC/TDF recipienseknél és 80,8% az EFV/FTC/TDF csoportban (különbség 3,5%, 95% konfidencia intervallum CI), -2,0, 9,0). A neuroszenzoros tolerálhatóság, amely gyakori probléma az NNRTI osztályban, jobb volt a doravirin mellett, alacsonyabb volt a szédülés (8,8% vs 37,1%), az alvászavarok/zavarok (12,1% vs 25,2%) és a megváltozott érzékszervi arány (4,4% vs 8,2%) ), mint az EFV/FTC/TDF.

A doravirin előnyt jelentett az LDL-koleszterin (-1,6 vs +8,7 mg/dL) és a nem-HDL-koleszterin (-3,8 vs +13,3 mg/dL) változása tekintetében DOR/3TC/TDF mellett az EFV-hez képest /FTC/TDF.

A testtömeg-változások, a zsírszövet és a kettős energiájú röntgenabszorptiometria alakulását illetően doravirinnel csak kevés adat áll rendelkezésre. A testsúlyt és a testtömegindexet (BMI) egy 2. fázisú és 2. fázis III. DRIVE Forward és DRIVE Ahead vizsgálat utólagos elemzésével értékelték, összesen 855 beteggel a DOR-csoportokban, 383-an a darunavir-csoportban. , és 472 az EFV csoportban. A betegek többsége férfi (85%), kaukázusi származású (60%) volt, átlagos BMI-vel 25 kg/m2, testtömegük pedig 75 kg. 96 hét alatt a DOR-csoportokban 1,5 kg-os, a darunavir-csoportban 0,7 kg-os és az EFV-csoportban 1,0 kg-os medián testtömeg-növekedést figyeltek meg. A 10% feletti súlygyarapodású betegek aránya 14% volt a DOR és EFV csoportokban.

Egy fázis 2 vizsgálatban, amelyben az islatravir/doravirin kombinációt hasonlították össze a TDF/3TC/DOR-rel, nem figyeltek meg jelentősebb változást a testtömegben és a testtömeg-indexben.

Végül, az összes többi NNRTI-vel ellentétben, az egyik fő klinikai kérdés az, hogy az ilyen AT-rendellenességek visszafordíthatók-e; a doravirinnek nincs gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatása, ami valódi előnyt jelent metabolikus társbetegségben szenvedő betegeknél.