Vetweefsel na overstap op Doravirine (ADDORE)

Integrase-strand-transfer-remmers (INSTI's) vertegenwoordigen de meest voorgeschreven antiretrovirale therapie, zoals aanbevolen als eerstelijns antiretrovirale behandeling of als switch-strategie vanwege hun hoge werkzaamheid, goede verdraagbaarheid en hoge genetische barrière tegen resistentie voor de nieuwste verbindingen.

Onlangs is gewichts-/vettoename gemeld bij patiënten die aan INSTI's zijn blootgesteld, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over mogelijk schadelijke klinische resultaten. Verschillende studies uitgevoerd bij naïeve of bij antiretrovirale therapie onderdrukte individuen, toonden aan dat op dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL) of bictegravir (BIC) gebaseerde therapie resulteerde in gewichtstoename.

In de grote ADVANCE-studie, waarin in Afrika drie strategieën voor het starten van antiretrovirale therapie zijn vergeleken, waren de veranderingen in gewicht, zwaarlijvigheid en romp/ledemaat groter bij dolutegravir/tenofoviralafenamide/emtricitabine (+6 kg) dan bij dolutegravir/tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (+3 kg) en zelfs meer dan met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/emtricitabine (FTC)/efavirenz (EFV) (+1 kg) bij W48.

Vrouwen, zwarten en personen ouder dan 60 jaar ervoeren een grotere gewichtstoename in de twee jaar na versus vóór de overstap in de follow-up van 1997-2017 van AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 en A5322) deelnemers die waren overgeschakeld naar DTG, RAL of elvitegravir (EVG).

In de Women's Interagency HIV-studie (WIHS) van 2006-2017 ervoeren vrouwen die overstapten op of een INSTI (DTG/RAL/EVG) toevoegden aan antiretrovirale therapie een gemiddeld grotere toename van het lichaamsgewicht in vergelijking met vrouwen die dat niet deden. De toename van de gewichtstoename was beperkt of niet gemeld in andere retrospectieve onderzoeken waaraan voornamelijk mannen en blanke personen deelnamen. De meeste van deze onderzoeken waren echter retrospectief en evalueerden het gewicht, maar niet de vetmassa. Redenen voor deze gewichtstoename zijn nog onbekend.

Vetweefsel (AT) speelt een belangrijke rol bij de regulering van het energiemetabolisme gezien zijn metabolische en secretoire functies. In de algemene bevolking wordt ophoping van rompvet geassocieerd met veranderingen in metabole functies en lichte ontsteking met cardiometabolische gevolgen. Stoornissen in het opblazen van vetweefsel, zoals obesitas, leiden tot het ontstaan ​​van fibrose en lichte ontstekingen die verband houden met de productie van pro-inflammatoire factoren. AT fibrose wordt gekenmerkt door een verstoord hermodellerend effect op de extracellulaire matrix (ECM) die de "opslagcapaciteit" van AT zal beperken en de infiltratie door immuuncellen zal bevorderen, wat in het algemeen leidt tot een fibro-inflammatoire toestand die verantwoordelijk is voor verschillende comorbiditeiten zoals insulineresistentie .

De pathofysiologische mechanismen die betrokken zijn bij AT-disfunctie in de context van HIV-infectie en op INSTI gebaseerde behandelingen zijn nog steeds slecht begrepen en hoogstwaarschijnlijk multifactorieel. We hebben onlangs gemeld dat dolutegravir en raltegravir een directe invloed kunnen hebben op adipocyten en AT en resulteren in hogere niveaus van fibrose met hypertrofie van adipocyten en insulineresistentie. Sommige INSTI's kunnen dus verantwoordelijk zijn voor vettoename en bijbehorende AT-insulineresistentie. De mogelijkheid dat behandeling met INSTI een rol zou kunnen spelen bij het ontstaan ​​van diabetes, zoals gesuggereerd door sommige onderzoeken, moet verder worden beoordeeld.

Bovendien is onlangs aangetoond dat de "beiging" van AT (aanwezigheid van beige adipocyten in witte AT) een gunstig effect heeft op de AT-homeostase. Deze beige adipocyten worden inderdaad gekenmerkt door een thermogeen vermogen (door de expressie van het ontkoppelingseiwit UCP1) dat de toename van het energieverbruik bevordert en resulteert in een vermindering van adipocythypertrofie. Interessant is dat recente gegevens uit de literatuur suggereren dat patiënten die INSTI's krijgen een afname vertonen in de expressie van "beiging"-markers in hun subcutane AT.

Doravirine (DOR) is een nieuwe niet-nucleosidische reverse transcriptaseremmer (NNRTI) van de tweede generatie die zeer effectief is bij zowel naïeve als ervaren patiënten in combinatie met tenofovir en lamivudine. Er is aangetoond dat het zeer effectief is zonder verschil in werkzaamheid in vergelijking met de proteaseremmer darunavir of de eerste generatie NNRTI efavirenz. Doravirine wordt goed verdragen met misselijkheid, hoofdpijn, diarree, vermoeidheid, duizeligheid, buikpijn en braken gemeld als belangrijkste doravirine-gerelateerde bijwerking (≥2% incidentie).

In termen van metabole impact induceerde doravirine, zoals verwacht van een NNRTI, gedurende 96 weken significant minder lipidenveranderingen in vergelijking met geboost darunavir. In termen van LDL- en niet-HDL-cholesterol was er een gemiddelde afname van 4,5 mg/dL in de DOR-groep vergeleken met een gemiddelde toename van 14,0 mg/dL in LDL-cholesterol en 17,7 mg/dL in niet-HDL-cholesterol in de ritonavir-versterkt darunavir.

In de tweede grote fase III-studie werd doravirine 100 mg eenmaal daags vergeleken met efavirenz, een NNRTI van de eerste generatie, met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)/lamivudine (3TC) in de DRIVE-AHEAD-studie. De mate van onderdrukking met plasma viral load van minder dan 50 kopieën/ml in week 48 was 84,3% bij de DOR/3TC/TDF-ontvangers en 80,8% bij de EFV/FTC/TDF-groep (verschil 3,5%, 95% betrouwbaarheidsinterval ( BI), -2,0, 9,0). Neurosensorische verdraagbaarheid, een veel voorkomend probleem in de NNRTI-klasse, was beter met doravirine, met minder duizeligheid (8,8% versus 37,1%), slaapstoornissen/-stoornissen (12,1% versus 25,2%) en veranderd sensorium (4,4% versus 8,2% ) dan EFV/FTC/TDF.

Er was een voordeel voor doravirine in termen van veranderingen in LDL-cholesterol (-1,6 vs +8,7 mg/dL) en non-HDL-cholesterol (-3,8 vs +13,3 mg/dL) met DOR/3TC/TDF in vergelijking met EFV /FTC/TDF respectievelijk.

In termen van veranderingen in lichaamsgewicht, vetweefsel en de evolutie van dual energy x-ray absorptiometrie met doravirine zijn slechts weinig gegevens beschikbaar. Lichaamsgewicht en Body Mass Index (BMI) zijn geëvalueerd in een post-hoc analyse van een fase II 2 en de 2 fase III studies DRIVE Forward en DRIVE Ahead met in totaal 855 patiënten in de DOR-groepen, 383 in de darunavir-groep , en 472 in de EFV-groep. De patiënten waren meestal mannelijk (85%), van blanke afkomst (60%) met een mediane BMI van 25 kg/m2 en een lichaamsgewicht van 75 kg. Gedurende 96 weken werd een mediane toename van het lichaamsgewicht waargenomen van 1,5 kg in de DOR-groepen, 0,7 kg in de darunavir-groep en 1,0 kg in de EFV-groep. Het percentage patiënten met >10% gewichtstoename was 14% in de DOR- en EFV-groepen.

In een fase 2-onderzoek waarin de combinatie islatravir/doravirine werd vergeleken met TDF/3TC/DOR, werden geen grote veranderingen in lichaamsgewicht en body mass index waargenomen.

Tot slot, in tegenstelling tot alle andere NNRTI's, is een belangrijke klinische vraag of dergelijke AT-afwijkingen reversibel zijn; doravirine heeft geen interacties tussen geneesmiddelen, wat een echt voordeel is bij patiënten met metabole comorbiditeiten.