Tuková tkáň po přechodu na doravirin (ADDORE)

Integrase-strd-transfer-inhibitors (INSTI) představují nejčastěji předepisovanou antiretrovirovou terapii, která je doporučována buď jako antiretrovirová léčba první linie, nebo jako strategie změny vzhledem k jejich vysoké účinnosti, dobré snášenlivosti a vysoké genetické bariéře vůči rezistenci na nejnovější sloučeniny.

Nedávno bylo hlášeno zvýšení hmotnosti/tuk u pacientů vystavených INSTI, což vyvolává obavy z možného škodlivého klinického výsledku. Několik studií provedených u naivních jedinců nebo u jedinců s potlačenou antiretrovirovou terapií odhalilo, že léčba založená na dolutegraviru (DTG), raltegraviru (RAL) nebo bictegraviru (BIC) vedla k nárůstu hmotnosti.

Ve velké studii ADVANCE, která srovnávala v Africe tři strategie zahájení antiretrovirové terapie, byly změny hmotnosti, obezity a trupu/končetiny větší u dolutegraviru/tenofovir-alafenamidu/emtricitabinu (+6 kg) než u dolutegraviru/tenofovir-disoproxyl-fumarátu/emtricitabinu (+3 kg) a dokonce více než u tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF)/emtricitabinu (FTC)/efavirenzu (EFV) (+1 kg) ve W48.

Ženy, černoši a osoby starší 60 let zaznamenaly větší přírůstek hmotnosti během dvou let po změně oproti před přechodem v následném sledování v letech 1997–2017 účastníků AIDS-Clinical-Trials-Group (A5001 a A5322), kteří byli převedeni na DTG, RAL nebo elvitegravir (EVG).

Ve studii Women's Interagency HIV (WIHS) z let 2006-2017 ženy, které přešly na nebo přidaly INSTI (DTG/RAL/EVG) k antiretrovirové terapii, zaznamenaly průměrně větší nárůst tělesné hmotnosti ve srovnání s ženami, které tak neučinily. Zvýšení přírůstku hmotnosti bylo omezené nebo nebylo hlášeno v jiných retrospektivních studiích, které zahrnovaly především muže a bělochy. Většina těchto studií však byla retrospektivní a hodnotila hmotnost, ale ne hmotnost tuku. Důvody tohoto nárůstu hmotnosti jsou stále neznámé.

Tuková tkáň (AT) hraje hlavní roli v regulaci energetického metabolismu vzhledem ke své metabolické a sekreční funkci. V běžné populaci je akumulace tuku v trupu spojena se změnami metabolických funkcí a zánětem nízkého stupně s kardiometabolickými důsledky. Poruchy nafouknutí tukové tkáně, jako je obezita, vedou ke vzniku fibrózy a zánětu nízkého stupně souvisejícího s produkcí prozánětlivých faktorů. Fibróza AT je charakterizována narušeným remodelačním účinkem na extracelulární matrix (ECM), který omezí „skladovací kapacity“ AT a bude podporovat infiltraci imunitními buňkami, což vede celkově k fibrozánětlivému stavu odpovědnému za několik komorbidit, jako je inzulínová rezistence. .

Patofyziologické mechanismy zapojené do dysfunkce AT v kontextu infekce HIV a léčby založené na INSTI jsou stále špatně pochopeny a pravděpodobně multifaktoriální. Nedávno jsme uvedli, že dolutegravir a raltegravir mohou přímo ovlivnit adipocyty a AT a vést k vyšším hladinám fibrózy s hypertrofií adipocytů a inzulinovou rezistencí. Některá INSTI tak mohou být zodpovědná za přibírání tuku a související AT inzulinovou rezistenci. Je třeba dále posoudit možnost, že by léčba INSTI mohla hrát roli při nástupu diabetu, jak naznačují některé studie.

Kromě toho se nedávno ukázalo, že "béžování" AT (přítomnost béžových adipocytů v bílé AT) má příznivý účinek na homeostázu AT. Tyto béžové adipocyty se skutečně vyznačují termogenní kapacitou (prostřednictvím exprese odpojovacího proteinu UCP1), která podporuje zvýšení energetického výdeje a vede ke snížení hypertrofie adipocytů. Je zajímavé, že nedávné údaje z literatury naznačují, že pacienti užívající INSTI vykazují pokles exprese „béžových“ markerů v jejich subkutánním AT.

Doravirin (DOR) je nová druhá generace nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI) vysoce účinná u dosud neléčených i zkušených pacientů v kombinaci s tenofovirem a lamivudinem. Bylo prokázáno, že je vysoce účinný bez rozdílu v účinnosti ve srovnání s inhibitorem proteázy darunavirem nebo NNRTI efavirenzem první generace. Doravirin je dobře snášen s nevolností, bolestí hlavy, průjmem, únavou, závratěmi, bolestmi břicha, zvracením hlášenými jako hlavní nežádoucí účinek související s doravirinem (≥2% výskyt).

Pokud jde o metabolický dopad, jak se očekávalo od NNRTI, doravirin indukoval významně menší změny lipidů ve srovnání s posilovaným darunavirem po dobu 96 týdnů. Pokud jde o LDL a non-HDL-cholesterol, došlo k průměrnému poklesu o 4,5 mg/dl ve skupině DOR ve srovnání s průměrným zvýšením o 14,0 mg/dl u LDL cholesterolu a 17,7 mg/dl u non-HDL cholesterolu ve skupině darunavirem posíleným ritonavirem.

Druhá velká studie fáze III srovnávala doravirin 100 mg jednou denně s efavirenzem, první generací NNRTI, s tenofovir-disoproxyl-fumarátem (TDF)/lamivudinem (3TC) ve studii DRIVE-AHEAD. Míra suprese s plazmatickou virovou náloží nižší než 50 kopií/ml ve 48. týdnu byla 84,3 % u příjemců DOR/3TC/TDF a 80,8 % ve skupině EFV/FTC/TDF (rozdíl 3,5 %, 95% interval spolehlivosti ( CI), -2,0, 9,0). Neurosensorická snášenlivost, častý problém ve třídě NNRTI, byla lepší u doravirinu, s nižší mírou závratí (8,8 % vs. 37,1 %), poruch spánku/poruchy spánku (12,1 % vs. 25,2 %) a změněných senzorických funkcí (4,4 % vs. 8,2 %) ) než EFV/FTC/TDF.

Pro doravirin byl přínos ve smyslu změn LDL-cholesterolu (-1,6 vs. +8,7 mg/dl) a non-HDL-cholesterolu (-3,8 vs +13,3 mg/dl) s DOR/3TC/TDF ve srovnání s EFV /FTC/TDF.

Pokud jde o změny tělesné hmotnosti, tukové tkáně a evoluci duální rentgenové absorpciometrie s doravirinem, je k dispozici pouze několik údajů. Tělesná hmotnost a index tělesné hmotnosti (BMI) byly hodnoceny v post-hoc analýze studie fáze II 2 a 2 fáze III DRIVE Forward a DRIVE Ahead s celkem 855 pacienty ve skupinách DOR, 383 ve skupině s darunavirem a 472 ve skupině EFV. Pacienti byli většinou muži (85 %), kavkazského původu (60 %) s mediánem BMI 25 kg/m2 a tělesnou hmotností 75 kg. Během 96 týdnů byl pozorován střední nárůst tělesné hmotnosti o 1,5 kg ve skupinách s DOR, 0,7 kg ve skupině s darunavirem a 1,0 kg ve skupině s EFV. Podíl pacientů s >10% přírůstkem hmotnosti byl 14% ve skupinách DOR a EFV.

Ve studii fáze 2 porovnávající kombinaci islatravir/doravirin s TDF/3TC/DOR nebyly pozorovány žádné velké změny v tělesné hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti.

Konečně, na rozdíl od všech ostatních NNRTI, jednou z hlavních klinických otázek je, zda jsou takové abnormality AT reverzibilní; doravirin nemá žádné lékové interakce, což je skutečnou výhodou u pacientů s metabolickými komorbiditami.