口服 AMXT 1501 二癸酸酯与 IV DFMO 联合使用

4.2. 纳入标准 只有满足适用于其诊断的所有纳入标准，患者才有资格参与研究。

4.2.1. 诊断为晚期实体瘤的患者

1. 理解并签署 IRB 批准的书面知情同意书，并愿意遵守所有研究程序。 有关知情同意的更多信息，请参阅第 9.4 节。

2. 被诊断为无法切除、局部晚期或转移性实体瘤，没有标准疗法被认可或标准疗法失败。 计划进行评估的肿瘤类型包括：

   • 铂耐药*卵巢癌（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）

   • 乳腺癌
   • 乳头状甲状腺癌
   • 头颈癌
   • 胃癌
   • 非小细胞肺癌 (NSCLC)
   • 间皮瘤：胸膜和腹膜
   • 食管
   • 子宫内膜癌
   • 颈椎
   • 黑色素瘤

   • 结直肠癌（结肠癌、直肠癌）

     • 铂类耐药被定义为可能对含铂化疗方案有反应的疾病，但有证据表明在完成该含铂方案后 6 个月内复发。 铂类治疗后上皮性卵巢癌 (EOC) 的进展性疾病可通过体格检查、计算机断层扫描 (CT) 扫描或癌症抗原 125 (CA-125) 水平从 1) 正常上限（ ULN) 或 2) 最近的最低值（根据 Rustin 标准 [Rustin et al., 2011]）。 对于用作进行性疾病标准的 CA-125，CA-125 水平最低点必须高于 ULN。 此外，CA-125 最低水平必须在首次测量后至少 1 周通过第二次测量得到确认。
3. 必须年满 18 岁。
4. 组织学或细胞学证明的疾病。
5. 根据 RECIST v1.1 或 mRECIST 标准具有可评估或可测量的疾病。
6. 提供在筛选期间取自活组织检查的肿瘤组织。

7. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 评分为 0 或 1 的表现状态。

   4.2.2. 被诊断为弥漫性脑桥脑胶质瘤或弥漫性中线胶质瘤的患者（还必须满足方案中注明的其他一般标准。

8. 对于 18 岁以下的患者，父母或法定监护人必须理解并签署经 IRB 批准的书面知情同意书 (ICF)。 如果有能力，患者必须理解并签署 IRB 批准的同意书（同意书），并愿意遵守所有研究程序。

   对于≥18 岁的患者，患者必须理解并签署 IRB 批准的书面 ICF，并愿意遵守所有研究程序。

   有关知情同意的更多信息，请参阅第 9.4 节。

9. 诊断为 DIPG 或 DMG。

   一种。任何起源的解剖部位都是可以接受的。

10. 必须年满 12 岁且体重 > 40 公斤。

11. 放射学记录的疾病。

    一种。患有难治性或进行性 DIPG 或 DMG 的患者（定义为肿瘤以脑桥为中心且至少 2/3 脑桥弥漫性受累）无需组织学确认即可入选。

    b.不符合放射学标准或不被认为是典型 DIPG 或 DMG 的脑干肿瘤患者如果肿瘤已被活检并证明是高级别胶质瘤（例如间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、H3 K27M 突变型 DMG），则符合资格).

12. 根据 RANO 或 RAPNO 标准具有可评估或可测量的疾病。
13. 提供脑脊液 (CSF) 样本。 放射学诊断为 DIPG、DMG 或高级神经胶质瘤的脑桥病变患者无需 CSF 样本即可获得资格，尽管强烈鼓励 CSF 样本。

14. 性能得分：

    一种。 >16 岁的患者，Karnofsky 评分≥50%。 b. 年龄≥12 岁且≤16 岁的患者，Lansky ≥50%。 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

15. 患者必须已从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中完全康复：

    1. 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用亚硝基脲，则为 42 天）。
    2. 造血生长因子：长效生长因子（例如 Neulasta）最后一次给药后至少 14 天或短效生长因子至少 7 天。
    3. 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
    4. 免疫疗法：完成任何类型的疫苗接种后至少 42 天。
    5. 单克隆抗体：输注最后一剂抗体后必须超过 21 天，并且与抗体治疗相关的毒性必须恢复到≤1 级。
    6. 放射治疗：患者必须在入组前至少 8-12 周进行最后一次颅脊髓或局部放射治疗。
    7. 干细胞移植：自体干细胞移植后患者必须≥3个月。 接受同种异体干细胞移植或实体器官移植的患者不符合研究条件。

    4.2.3. 所有患者 - 所有患者都必须满足这些纳入排除标准才能被视为符合研究条件：

16. 患者能够口服药物并愿意使用家用输液泵。

17. 在筛选和基线访问时必须具有足够的骨髓和肾/肝功能，定义为：

    一种。在实验室评估前 7 天内，在没有粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持的情况下，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5×109/L。

    b.血小板≥100×109/L，实验室评估前7天内未输血。

    C。血红蛋白≥9 g/dL，在实验室评估前 7 天内没有输血支持。

    d.活化部分凝血活酶时间/部分凝血活酶时间（aPTT/PTT）≤1.5×ULN。

    e.天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（如果存在肝转移，则允许≤5×ULN）。

    F。 血清总胆红素≤1.5×ULN，（允许≤3×ULN的已知吉尔伯特综合征患者除外）。

    确认吉尔伯特的诊断需要提高非结合（间接）胆红素值；过去 12 个月的全血细胞计数、血涂片和网织红细胞计数正常；过去 12 个月转氨酶和碱性磷酸酶正常。

    G。 患者临床上甲状腺功能正常。 H。 肾脏：血清肌酐 <1.5×ULN 或肌酐清除率 ≥60 mL/min/1.73 m2 适用于血清肌酐水平 >1.5×ULN 的患者。

    一世。任何 3 级或更高级别的实验室异常都应在注册前由医学监督员讨论和批准（即使不被认为具有临床意义）。

18. 不允许出现活动性继发性恶性肿瘤，但以下情况除外：

    1. 充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌；
    2. 充分治疗的 1 期癌症，受试者目前处于缓解期并且已经缓解 ≥ 2 年；
    3. 格里森评分 <7 且前列腺特异性抗原 <10 ng/mL 的低风险前列腺癌，或
    4. 患者已无病 ≥ 3 年的任何其他癌症。
19. 患者依从性和地理邻近性（由首席研究员 [PI] 确定），以便进行充分的跟进。
20. 男性和女性患者都必须愿意同意在研究开始前、治疗期间以及之后至少 3 个月内使用高效避孕措施（参见第 5.7 节）。

4.3. 排除标准 如果患者符合任何排除标准，则他们将没有资格参与研究。

4.3.1. 诊断为晚期实体瘤的患者

1. 患有癫痫症，其中在过去一年内发生了 >1 次癫痫发作。
2. 只要在开始研究药物前至少 4 周进行治疗，并且在开始研究药物后 2 周内使用造影剂或磁共振成像 (MRI) 进行基线脑 CT研究药物对新的脑转移呈阴性。 具有稳定脑转移的患者不得需要皮质类固醇治疗。

3. 进入研究前 4 周内接受放射治疗、手术、化疗或免疫治疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）。 经医疗监督员批准，在 C1D1 之前至少 2 周可以允许有限的先前姑息性放疗。

   4.3.2. 诊断为弥漫性脑桥脑胶质瘤或弥漫性中线胶质瘤的患者

4. 如果癫痫发作得到良好控制（定义为前 7 天内癫痫发作频率没有增加），则可以招募患有癫痫症的患者。

   1. 应根据临床指征使用抗惊厥药。
   2. 不允许使用酶诱导抗惊厥药。
5. 只要在研究药物开始前治疗至少 8 至 12 周并且在研究药物开始后 2 周内使用造影剂或 MRI 进行基线脑部 CT 或 MRI新脑转移阴性。 入组前至少 7 天未服用稳定或递减皮质类固醇剂量的接受皮质类固醇治疗的患者不符合条件。

4.3.3. 所有患者 6. 患有临床上显着的心血管疾病（例如，显着的心脏传导异常、未控制的高血压、心肌梗死、心律失常或不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 3 级或更高级别的充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常、2 级或入组后 6 个月内患有更大的外周血管疾病或脑血管意外史 [CVA]）。

7.研究者认为具有临床意义的心电图异常的病史或存在。

1. 筛查 QTcF 间期 >480 ms 被排除在外。 如果单个 QTcF >480 ms，如果 3 个 ECG 的平均 QTcF <480 ms，则患者可以入组。
2. 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 >120 毫秒）的患者，经申办方批准，可以使用 JTc 间期代替 QTcF。 如果使用 JTc 代替 QTcF，则 JTc 必须 <340 ms。

3. 由于左束支传导阻滞而导致脑室内延迟的患者被排除在外。

   注意：如果 JTc 正常，起搏器引起的 QTcF 延长可能会登记。 8. 在第 1 天之前的 4 周内进行过诊断性手术以外的大手术。

   9. 患有需要全身治疗的活动性细菌、病毒或真菌感染。

   10.怀孕或哺乳期妇女。 注：育龄妇女（WOCBP）必须在治疗前 1 周内进行“阴性”血清妊娠试验。

一种。非 OCBP 的女性被定义为： i.绝经后距上次月经 >1 年并且：

1. 如果 <65 岁，促卵泡激素 (FSH) >40 mIU/mL。
2. 如果≥65 岁且未接受激素替代疗法 (HRT)，则 FSH >30 mIU/mL。
3. 如果 ≥ 65 岁且接受 HRT，则 FSH 要求不适用。 如果 HRT 在研究药物给药前已稳定 ≥ 6 个月，则允许接受 HRT 的绝经后女性。
4. 在给药研究药物前 ≥ 6 个月进行绝育手术（例如，子宫切除术、双卵巢切除术、双侧输卵管切除术）的书面医疗文件。

注意：输卵管结扎术不被视为永久绝育的一种形式。 11. 除了预计不会消退的稳定慢性毒性（即周围神经病变、脱发等）外，患者可能没有任何未解决的毒性 > 1 级之前的抗癌治疗。 允许因先前接触检查点抑制剂而持续需要甲状腺替代治疗但临床甲状腺功能正常的患者。

12. 不愿意或不能遵守本协议所要求的程序。

13.任何原因导致的当前活动性肝病，包括甲型肝炎（甲型肝炎病毒免疫球蛋白M阳性），乙型肝炎（乙型肝炎病毒[HBV]表面抗原阳性）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性，确认通过 HCV 核糖核酸）。 治疗后检测不到病毒的 HCV 患者符合条件。 如果 HBV DNA 的定量聚合酶链反应 (PCR) 为阴性，则有 HBV 病史的患者符合条件。 请注意，生物素水平升高可能会干扰病毒血清学检测。

14. 患有严重的非恶性疾病，在研究者或医疗监督员看来，可能会影响方案目标。

15. 目前正在接受任何其他研究药物或在过去 28 天内接受过研究药物的患者，参与研究 AMXT1501-101A 的任何患者除外。

16.已知的胃肠道疾病或可能干扰研究药物吸收的程序，包括无法吞咽整个胶囊或可能干扰吸收的情况。 如有任何关于此排除标准的问题，请联系医疗监督员。

17. 对类似结构化合物、生物制剂或制剂表现出过敏反应的患者。

18. 不允许使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂/拮抗剂。

19. 使用生物素（即维生素 B7）或生物素含量高于每日摄入量 30 微克的补充剂（NIH-ODS 2020；第 5.9.2.1 节）。

注意：从高剂量转换为 ≤30 µg/天剂量的患者有资格参加研究。

20.感染人类免疫缺陷病毒（HIV）-1或HIV-2。 例外：HIV 控制良好的患者（例如，CD4 >350/mm3 和检测不到病毒载量）符合条件。