Oral AMXT 1501 Dicaprate i kombination med IV DFMO

4.2. Inklusionskriterier Patienter kommer endast att vara berättigade till studiedeltagande om de uppfyller ALLA inklusionskriterier som gäller för deras diagnos.

4.2.1. Patienter som diagnostiserats med avancerad(a) solid(a) tumör(er)

1. Förstå och underteckna skriftligt IRB-godkänt informerat samtycke och vara villig att följa alla studieprocedurer. Se avsnitt 9.4 för ytterligare information om informerat samtycke.

2. Diagnostiserats med icke-opererbar, lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör för vilken ingen standardterapi är erkänd eller för vilken standardterapi har misslyckats. Planerade tumörtyper för utvärdering inkluderar:

   • Platinaresistent* äggstockscancer (inklusive - primär peritonealcancer och äggledarcancer)

   • Bröstcancer
   • Papillär sköldkörtelcancer
   • Huvud- och halscancer
   • Magcancer
   • Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
   • Mesoteliom: Pleural och peritoneal
   • Esophageal
   • Endometriecancer
   • Cervical
   • Melanom

   • Kolorektal cancer (tjocktarm, ändtarm)

     • Platina-resistent definieras som sjukdom som kan ha svarat på en platina-innehållande kemoterapiregim, men det finns dokumentation på visat återfall inom 6 månader efter avslutad platina-innehållande behandling. Progressiv sjukdom av epitelial äggstockscancer (EOC) efter platinabaserad terapi kan dokumenteras genom fysisk undersökning, datortomografi (CT) eller en fördubbling av cancerantigen 125 (CA-125) nivåer från antingen 1) övre normalgräns ( ULN) eller 2) senaste nadirvärdet (enligt Rustin-kriterierna [Rustin et al., 2011]). För att CA-125 ska kunna användas som ett kriterium för progressiv sjukdom måste CA-125-nivåns nadir ha legat över ULN. Dessutom måste CA-125-nadirnivån ha bekräftats genom en andra mätning minst 1 vecka efter den första mätningen.
3. Måste vara >18 år.
4. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad sjukdom.
5. Har evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 eller mRECIST kriterier.
6. Tillhandahåll tumörvävnad från biopsi som tagits under screeningperioden.

7. Prestandastatus på 0 eller 1 på skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Patienter som diagnostiserats med diffust intrinsiskt pontingliom eller diffust medellinjegliom (Måste även uppfylla andra allmänt angivna kriterier som anges i protokollet.

8. För patienter <18 år måste föräldrar eller vårdnadshavare förstå och underteckna det skriftliga IRB-godkända informerade samtyckesformuläret (ICF). Patienten, om den kan, måste förstå och underteckna det IRB-godkända samtycket (samtycket) och vara villig att följa alla studieprocedurer.

   För patienter ≥18 år måste patienten förstå och underteckna skriftlig IRB-godkänd ICF och vara villig att följa alla studieprocedurer.

   Se avsnitt 9.4 för ytterligare information om informerat samtycke.

9. Diagnostiserats med DIPG eller DMG.

   a. Varje anatomiskt ursprungsställe är acceptabelt.

10. Måste vara ≥12 år och >40 kg i kroppsvikt.

11. Radiologiskt dokumenterad sjukdom.

    a. Patient med refraktär eller progressiv DIPG eller DMG, definierad som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av minst 2/3 av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.

    b. Patienter med hjärnstamtumörer som inte uppfyller radiografiska kriterier eller inte anses vara typiska DIPG eller DMG kommer att vara berättigade om tumörerna har biopsierats och visat sig vara höggradiga gliom (såsom anaplastiskt astrocytom, glioblastom, H3 K27M-mutant DMG ).

12. Har evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt RANO- eller RAPNO-kriterier.
13. Tillhandahåll cerebrospinalvätska (CSF) prov. Patienter med pontinska lesioner för vilka en radiologisk diagnos av DIPG, DMG eller höggradigt gliom görs kommer att vara berättigade utan ett CSF-prov, även om CSF-prov starkt uppmuntras.

14. Prestandapoäng:

    a. Patienter >16 år, Karnofsky poäng ≥50%. b. Patienter ≥12 och ≤16 år, Lansky ≥50 %. Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

15. Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi mot cancer:

    1. Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea).
    2. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor.
    3. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.
    4. Immunterapi: Minst 42 dagar efter avslutad vaccination.
    5. Monoklonala antikroppar: >21 dagar måste ha förflutit från infusionen av den sista dosen antikropp och toxicitet relaterad till antikroppsbehandling måste återställas till grad ≤1.
    6. Strålbehandling: Patienterna måste ha fått sin sista fraktion av kraniospinal eller fokal bestrålning minst 8-12 veckor före inskrivningen.
    7. Stamcellstransplantation: Patienter måste vara ≥3 månader sedan autolog stamcellstransplantation. Patienter som fått allogen stamcellstransplantation eller solid organtransplantation är inte berättigade till studier.

    4.2.3. Alla patienter - Alla patienter måste uppfylla dessa uteslutningskriterier för att anses vara kvalificerade för studien:

16. Patienten kan ta orala mediciner och är villig att använda en infusionspump hemma.

17. Måste ha adekvat benmärg och njur-/leverfunktion vid screening och baslinjebesök, definierat som:

    a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 7 dagar före laboratoriebedömningen.

    b. Trombocyter ≥100×109/L, utan transfusion inom 7 dagar före laboratoriebedömningen.

    c. Hemoglobin ≥9 g/dL, utan transfusionsstöd inom 7 dagar före laboratoriebedömningen.

    d. Aktiverad partiell tromboplastintid/partiell tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×ULN (om levermetastaser är närvarande, är ≤5×ULN tillåtet).

    f. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN, (förutom för patienter med känt Gilberts syndrom hos vilka ≤3×ULN är tillåtet).

    Bekräftelse av Gilberts diagnos kräver förhöjda okonjugerade (indirekta) bilirubinvärden; normalt fullständigt blodvärde under föregående 12 månader, blodutstryk och antal retikulocyter; normala aminotransferaser och alkaliskt fosfatas under de senaste 12 månaderna.

    g. Patienten är kliniskt eutyroid. h. Njure: Serumkreatinin <1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 för patienter med serumkreatininnivåer >1,5×ULN.

    i. Alla labbavvikelser av grad 3 eller högre bör diskuteras och godkännas av Medical Monitor före inskrivning (även om de inte anses vara kliniskt signifikanta).

18. Aktiva sekundära maligniteter kommer inte att tillåtas, med undantag för:

    1. Tillräckligt behandlad basalcellscancer, SCC i huden eller in situ livmoderhalscancer;
    2. Tillräckligt behandlad cancer i stadium 1 från vilken patienten för närvarande är i remission och har varit i remission i ≥2 år;
    3. Prostatacancer med låg risk med Gleason-poäng <7 och prostataspecifikt antigen <10 ng/ml, eller
    4. All annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i ≥3 år.
19. Patientkompatibilitet och geografisk närhet (enligt bestämt av huvudutredaren [PI]) för att möjliggöra adekvat uppföljning.
20. Både manliga och kvinnliga patienter måste vara villiga att samtycka till att använda högeffektiva preventivmedel (se avsnitt 5.7) innan studiestart, under behandling, och minst 3 månader därefter.

4.3. Uteslutningskriterier Patienter kommer inte att vara berättigade till studiedeltagande om de uppfyller NÅGOT av uteslutningskriterierna.

4.3.1. Patienter som diagnostiserats med avancerad(a) solid(a) tumör(er)

1. Har en anfallsstörning där >1 anfall har inträffat under det senaste året.
2. Patient med behandlade (kirurgiskt utskurna eller bestrålade) med stabila hjärnmetastaser är berättigade så länge som behandlingen var minst 4 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet och hjärn-CT med kontrast eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 2 veckor efter initiering av studieläkemedlet är negativt för nya hjärnmetastaser. Patienter med stabila hjärnmetastaser får inte behöva behandling med kortikosteroider.

3. Behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi eller immunterapi inom 4 veckor före studiestart (6 veckor för nitrosoureas eller Mitomycin C). Begränsad tidigare palliativ strålning kan vara tillåten minst 2 veckor före C1D1 med godkännande från Medicinsk monitor.

   4.3.2. Patienter som diagnostiserats med diffust intrinsiskt pontingliom eller diffust medellinjegliom

4. Patienter med anfallsstörningar kan inkluderas om anfallen är välkontrollerade, definierat som ingen ökning av anfallsfrekvensen under de senaste 7 dagarna.

   1. Antikonvulsiva medel ska användas som kliniskt indicerat.
   2. Användning av enzyminducerande antikonvulsiva medel är inte tillåten.
5. Patient med behandlade (kirurgiskt utskurna eller bestrålade) med stabila hjärnmetastaser är kvalificerade så länge som behandlingen var minst 8 till 12 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet och baslinje-CT med kontrast eller MRT inom 2 veckor efter start av studieläkemedlet. negativt för nya hjärnmetastaser. Patienter som får kortikosteroider som inte har haft en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen är inte berättigade.

4.3.3. Alla patienter 6. har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. signifikanta hjärtöverledningsavvikelser, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, hjärtarytmi eller instabil angina, New York Heart Association grad 3 eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver 2 medicinering eller, större perifer kärlsjukdom eller historia av cerebrovaskulär olycka [CVA]) inom 6 månader efter inskrivningen.

7. Historik eller förekomst av ett onormalt EKG som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt.

1. Screening QTcF-intervall >480 ms är uteslutet. I händelse av att en enstaka QTcF är >480 ms kan patienten anmäla sig om den genomsnittliga QTcF för de 3 EKG:erna är <480 ms.
2. För patienter med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall >120 ms) kan JTc-intervallet användas i stället för QTcF med sponsorgodkännande. JTc måste vara <340 ms om JTc används i stället för QTcF.

3. Patienter med en intraventrikulär fördröjning på grund av ett vänstergrenblock är exkluderade.

   Obs: QTcF-förlängning på grund av pacemaker kan registreras om JTc är normalt. 8. Genomgick en större operation, annat än diagnostisk kirurgi, inom 4 veckor före dag 1.

   9. Har aktiva bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi.

   10. Kvinnor som är gravida eller ammar. OBS: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett "negativt" serumgraviditetstest inom 1 vecka före behandling.

a. Kvinnor som inte är OCBP definieras som: i. Postmenopausal med >1 år sedan senaste mens och:

1. Om <65 år gammal, follikelstimulerande hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Om ≥65 år och inte får hormonersättningsterapi (HRT), FSH >30 mIU/ml.
3. Om ≥65 år och på HRT är FSH-kravet inte tillämpligt. Postmenopausala kvinnor på HRT kommer att tillåtas om HRT har varit stabil i ≥6 månader före dosering av studieläkemedel.
4. Skriftlig medicinsk dokumentation av att ha blivit steriliserad (t.ex. hysterektomi, dubbel ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren utförd ≥6 månader före dosering av studieläkemedel.

Obs: Tubal ligering anses inte vara en form av permanent sterilisering. 11. Patienter kanske inte har någon olöst toxicitet >Grad 1 från tidigare anticancerbehandling, förutom stabila kroniska toxiciteter som inte förväntas försvinna (dvs perifer neuropati, alopeci, etc.). Patienter som har ett pågående behov av sköldkörtelersättningsterapi från tidigare exponering för en checkpoint-hämmare men som är kliniskt eutyroid är tillåtna.

12. Har en ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll.

13. Aktuell aktiv leversjukdom oavsett orsak, inklusive hepatit A (hepatit A-virus immunoglobulin M-positiv), hepatit B (hepatit B-virus [HBV] ytantigenpositiv) eller hepatit C (hepatit C-virus [HCV] antikropp positiv, bekräftad av HCV-ribonukleinsyra). Patienter med HCV med odetekterbart virus efter behandling är berättigade. Patienter med en tidigare historia av HBV är berättigade om kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) för HBV-DNA är negativ. Observera att förhöjda nivåer av biotin kan störa virala serologiska tester.

14. Har en allvarlig icke-malign sjukdom som, enligt utredarens eller den medicinska övervakarens åsikt, kan äventyra protokollets mål.

15. Patienter som för närvarande får något annat prövningsmedel eller som har fått ett prövningsmedel inom de senaste 28 dagarna, med undantag för alla patienter som deltog i studie AMXT1501-101A.

16. Känd GI-sjukdom eller procedur som kan störa absorptionen av studieläkemedlet, inklusive oförmåga att svälja hela kapslar eller tillstånd som kan störa absorptionen. Medical Monitor bör kontaktas för alla frågor angående detta uteslutningskriterium.

17. Patienter som har uppvisat allergiska reaktioner mot en liknande strukturell förening, biologiskt agens eller formulering.

18. Användning av luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist/antagonister är inte tillåten.

19. Användning av biotin (d.v.s. vitamin B7) eller kosttillskott som innehåller biotin högre än det dagliga adekvata intaget på 30 µg (NIH-ODS 2020; avsnitt 5.9.2.1).

Obs: Patienter som byter från en hög dos till en dos på ≤30 µg/dag är berättigade till studieinträde.

20. Infektion med humant immunbristvirus (HIV)-1 eller HIV-2. Undantag: Patienter med välkontrollerad HIV (t.ex. CD4 >350/mm3 och odetekterbar virusmängd) är berättigade.