Orales AMXT 1501 Dicaprat in Kombination mit IV DFMO

4.2. Einschlusskriterien Patienten kommen nur dann zur Teilnahme an der Studie in Frage, wenn sie ALLE für ihre Diagnose zutreffenden Einschlusskriterien erfüllen.

4.2.1. Patienten, bei denen fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden

1. Verstehen und unterschreiben Sie die schriftliche, vom IRB genehmigte Einverständniserklärung und seien Sie bereit, alle Studienverfahren einzuhalten. Siehe Abschnitt 9.4 für weitere Informationen zur Einverständniserklärung.

2. Diagnose eines inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumors, für den keine Standardtherapie anerkannt ist oder für den die Standardtherapie versagt hat. Zu den geplanten Tumortypen zur Bewertung gehören:

   • Platinresistenter* Eierstockkrebs (einschließlich - primärer Peritonealkrebs und Eileiterkrebs)

   • Brustkrebs
   • Papillärer Schilddrüsenkrebs
   • Kopf-Hals-Krebs
   • Magenkrebs
   • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
   • Mesotheliom: Pleural und Peritoneal
   • Speiseröhre
   • Endometriumkarzinom
   • Zervikal
   • Melanom

   • Darmkrebs (Kolon, Rektum)

     • Platinresistent ist definiert als Krankheit, die möglicherweise auf eine platinhaltige Chemotherapie angesprochen hat, aber es gibt eine Dokumentation eines nachgewiesenen Wiederauftretens innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss dieser platinhaltigen Therapie. Eine fortschreitende Erkrankung des epithelialen Ovarialkarzinoms (EOC) nach einer platinbasierten Therapie kann durch körperliche Untersuchung, Computertomographie (CT)-Scans oder eine Verdopplung der Krebsantigen-125 (CA-125)-Spiegel von entweder 1) der oberen Grenze des Normalwerts ( ULN) oder 2) aktuellster Nadirwert (nach den Rustin-Kriterien [Rustin et al., 2011]). Damit CA-125 als Kriterium für eine fortschreitende Erkrankung verwendet werden kann, muss der Nadir des CA-125-Spiegels über dem ULN gelegen haben. Darüber hinaus muss der CA-125-Nadirpegel durch eine zweite Messung mindestens 1 Woche nach der ersten Messung bestätigt worden sein.
3. Muss >18 Jahre alt sein.
4. Histologisch oder zytologisch dokumentierte Erkrankung.
5. Hat eine auswertbare oder messbare Krankheit nach RECIST v1.1- oder mRECIST-Kriterien.
6. Stellen Sie Tumorgewebe aus einer Biopsie bereit, die während des Screening-Zeitraums entnommen wurde.

7. Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Patienten, bei denen ein diffuses intrinsisches Pontin-Gliom oder ein diffuses Mittellinien-Gliom diagnostiziert wurde (müssen auch andere allgemein bekannte Kriterien erfüllen, die im Protokoll angegeben sind.

8. Bei Patienten unter 18 Jahren müssen die Eltern oder Erziehungsberechtigten die schriftliche, vom IRB genehmigte Einverständniserklärung (ICF) verstehen und unterschreiben. Der Patient muss, falls möglich, die vom IRB genehmigte Einwilligung (Zustimmung) verstehen und unterschreiben und bereit sein, alle Studienverfahren einzuhalten.

   Bei Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren muss der Patient die schriftliche, vom IRB genehmigte ICF verstehen und unterschreiben und bereit sein, alle Studienverfahren einzuhalten.

   Siehe Abschnitt 9.4 für weitere Informationen zur Einverständniserklärung.

9. Diagnostiziert mit DIPG oder DMG.

   a. Jede anatomische Ursprungsstelle ist akzeptabel.

10. Muss ≥ 12 Jahre alt und > 40 kg Körpergewicht sein.

11. Radiologisch dokumentierte Erkrankung.

    a. Patienten mit refraktärem oder progressivem DIPG oder DMG, definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mindestens 2/3 der Brücke, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.

    b. Patienten mit Hirnstammtumoren, die die röntgenologischen Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typisches DIPG oder DMG angesehen werden, kommen in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und sich als hochgradige Gliome erwiesen haben (wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, H3 K27M-mutiertes DMG ).

12. Hat eine auswertbare oder messbare Krankheit nach RANO- oder RAPNO-Kriterien.
13. Geben Sie eine Liquorprobe ab. Patienten mit pontinen Läsionen, bei denen eine radiologische Diagnose von DIPG, DMG oder hochgradigen Gliomen gestellt wird, sind ohne Liquorprobe geeignet, obwohl eine Liquorprobe dringend empfohlen wird.

14. Leistungspunktzahl:

    a. Patienten > 16 Jahre, Karnofsky-Score ≥ 50 %. b. Patienten im Alter von ≥ 12 und ≤ 16 Jahren, Lansky ≥ 50 %. Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

15. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben:

    1. Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
    2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor.
    3. Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
    4. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Impfung.
    5. Monoklonale Antikörper: Seit der Infusion der letzten Antikörperdosis müssen >21 Tage vergangen sein und die mit der Antikörpertherapie verbundene Toxizität muss auf Grad ≤1 zurückgegangen sein.
    6. Strahlentherapie: Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion der kraniospinalen oder fokalen Bestrahlung mindestens 8-12 Wochen vor der Aufnahme erhalten haben.
    7. Stammzelltransplantation: Seit der autologen Stammzelltransplantation müssen die Patienten ≥ 3 Monate alt sein. Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation oder eine Transplantation solider Organe erhalten haben, sind für die Studie nicht geeignet.

    4.2.3. Alle Patienten – Alle Patienten müssen diese Einschluss-Ausschlusskriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

16. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen und bereit, eine Infusionspumpe für zu Hause zu verwenden.

17. Muss bei den Screening- und Baseline-Besuchen über eine ausreichende Knochenmark- und Nieren-/Leberfunktion verfügen, definiert als:

    a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 / l ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbewertung.

    b. Blutplättchen ≥100×109/l, ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbeurteilung.

    c. Hämoglobin ≥9 g/dL, ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbeurteilung.

    d. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/partielle Thromboplastinzeit (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≤ 5 × ULN zulässig).

    f. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, bei denen ≤ 3 × ULN zulässig ist).

    Zur Bestätigung von Gilberts Diagnose sind erhöhte unkonjugierte (indirekte) Bilirubinwerte erforderlich; normales vollständiges Blutbild in den letzten 12 Monaten, Blutausstrich und Retikulozytenzahl; normale Aminotransferasen und alkalische Phosphatase in den letzten 12 Monaten.

    g. Der Patient ist klinisch euthyreot. h. Nieren: Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN.

    ich. Laboranomalien vom Grad 3 oder höher sollten vor der Aufnahme vom Medical Monitor besprochen und genehmigt werden (selbst wenn sie nicht als klinisch signifikant erachtet werden).

18. Aktive sekundäre Malignome sind nicht zulässig, mit Ausnahme von:

    1. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, SCC der Haut oder In-situ-Zervixkrebs;
    2. Angemessen behandelter Krebs im Stadium 1, von dem sich das Subjekt derzeit in Remission befindet und seit ≥ 2 Jahren in Remission ist;
    3. Niedrigrisiko-Prostatakrebs mit Gleason-Score <7 und prostataspezifischem Antigen <10 ng/ml, oder
    4. Jeder andere Krebs, von dem der Patient seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist.
19. Patienten-Compliance und geografische Nähe (wie vom Hauptprüfarzt [PI] festgelegt), um eine angemessene Nachsorge zu ermöglichen.
20. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen bereit sein, der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (siehe Abschnitt 5.7) vor Beginn der Studie, während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach zuzustimmen.

4.3. Ausschlusskriterien Patienten kommen nicht zur Teilnahme an der Studie in Frage, wenn sie IRGENDEINES der Ausschlusskriterien erfüllen.

4.3.1. Patienten, bei denen fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert wurden

1. Haben Sie eine Anfallserkrankung, bei der innerhalb des letzten Jahres > 1 Anfall aufgetreten ist.
2. Patienten mit behandelten (chirurgisch entfernten oder bestrahlten) stabilen Hirnmetastasen sind förderfähig, solange die Behandlung mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation und der Baseline-Hirn-CT mit Kontrastmittel oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 2 Wochen nach Beginn erfolgt ist Studienmedikament ist negativ für neue Hirnmetastasen. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen dürfen keine Therapie mit Kortikosteroiden benötigen.

3. Behandlung mit Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C). Eine begrenzte vorherige palliative Bestrahlung kann mindestens 2 Wochen vor C1D1 mit Zustimmung des medizinischen Monitors zulässig sein.

   4.3.2. Patienten, bei denen ein diffuses intrinsisches Pontin-Gliom oder ein diffuses Mittellinien-Gliom diagnostiziert wurde

4. Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind, definiert als kein Anstieg der Anfallshäufigkeit in den letzten 7 Tagen.

   1. Antikonvulsiva sollten nach klinischer Indikation eingesetzt werden.
   2. Die Anwendung von enzyminduzierenden Antikonvulsiva ist nicht erlaubt.
5. Patienten mit behandelten (chirurgisch entfernten oder bestrahlten) stabilen Hirnmetastasen sind förderfähig, solange die Behandlung mindestens 8 bis 12 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erfolgte und die Baseline-Hirn-CT mit Kontrastmittel oder MRT innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation erfolgt negativ für neue Hirnmetastasen. Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

4.3.3. Alle Patienten 6. Haben eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. signifikante Herzleitungsstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 3 oder höher der New York Heart Association, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, Grad 2 oder größere periphere Gefäßerkrankung oder Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls [CVA]) innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.

7. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Ermittlers klinisch bedeutsam ist.

1. Das Screening eines QTcF-Intervalls > 480 ms ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTcF > 480 ms beträgt, kann der Patient aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTcF für die 3 EKGs < 480 ms beträgt.
2. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 ms) kann mit Genehmigung des Sponsors das JTc-Intervall anstelle des QTcF verwendet werden. Der JTc muss < 340 ms sein, wenn JTc anstelle von QTcF verwendet wird.

3. Patienten mit einer intraventrikulären Verzögerung aufgrund eines Linksschenkelblocks sind ausgeschlossen.

   Hinweis: Eine QTcF-Verlängerung aufgrund eines Schrittmachers kann auftreten, wenn JTc normal ist. 8. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 eine größere Operation, außer einer diagnostischen Operation.

   9. Haben Sie aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.

   10. Frauen, die schwanger sind oder stillen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 1 Woche vor der Behandlung einen „negativen“ Serum-Schwangerschaftstest haben.

a. Frauen nicht OCBP sind definiert als: i. Postmenopausal mit >1 Jahr seit letzter Menstruation und:

1. Wenn <65 Jahre alt, follikelstimulierendes Hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Wenn ≥ 65 Jahre alt und nicht unter Hormonersatztherapie (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
3. Wenn Sie ≥65 Jahre alt sind und eine HRT erhalten, ist die FSH-Anforderung nicht anwendbar. Postmenopausale Frauen mit HRT sind erlaubt, wenn die HRT ≥6 Monate vor der Verabreichung der Studienmedikation(en) stabil war.
4. Schriftliche medizinische Dokumentation der Sterilisation (z. B. Hysterektomie, doppelte Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie), wobei das Verfahren ≥ 6 Monate vor der Dosierung von Studienmedikamenten durchgeführt wurde.

Hinweis: Die Tubenligatur gilt nicht als Form der dauerhaften Sterilisation. 11. Die Patienten dürfen keine ungelöste Toxizität > Grad 1 von einer früheren Krebstherapie haben, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten, von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (d. h. periphere Neuropathie, Alopezie usw.). Patienten, die aufgrund einer vorherigen Exposition gegenüber einem Checkpoint-Inhibitor einen anhaltenden Bedarf an einer Schilddrüsenersatztherapie haben, aber klinisch euthyreot sind, sind zugelassen.

12. Sie sind nicht bereit oder nicht in der Lage, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten.

13. Aktuelle aktive Lebererkrankung jeglicher Ursache, einschließlich Hepatitis A (Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin-M-positiv), Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper positiv, bestätigt durch HCV-Ribonukleinsäure). Patienten mit HCV mit nicht nachweisbarem Virus nach der Behandlung sind förderfähig. Patienten mit HBV in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für HBV-DNA negativ ist. Beachten Sie, dass erhöhte Biotinspiegel virale serologische Tests beeinträchtigen können.

14. Haben Sie eine schwere nicht bösartige Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers oder des medizinischen Monitors die Protokollziele beeinträchtigen könnte.

15. Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten oder innerhalb der letzten 28 Tage ein Prüfpräparat erhalten haben, mit Ausnahme von Patienten, die an der Studie AMXT1501-101A teilgenommen haben.

16. Bekannte GI-Erkrankung oder Verfahren, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich der Unfähigkeit, ganze Kapseln zu schlucken, oder Zustände, die die Resorption beeinträchtigen können. Bei Fragen zu diesem Ausschlusskriterium sollte der Medical Monitor kontaktiert werden.

17. Patienten, die allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung gezeigt haben.

18. Die Verwendung von Agonisten/Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) ist nicht gestattet.

19. Verwendung von Biotin (d. h. Vitamin B7) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die Biotin enthalten, die höher sind als die tägliche angemessene Aufnahme von 30 µg (NIH-ODS 2020; Abschnitt 5.9.2.1).

Hinweis: Patienten, die von einer hohen Dosis auf eine Dosis von ≤ 30 µg/Tag umgestellt werden, kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage.

20. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV)-1 oder HIV-2. Ausnahme: Patienten mit gut kontrolliertem HIV (z. B. CD4 > 350/mm3 und nicht nachweisbare Viruslast) sind geeignet.