Orális AMXT 1501 Dicaprate IV DFMO-val kombinálva

4.2. Bevonási kritériumok A betegek csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek a diagnózisukra vonatkozó ÖSSZES felvételi kritériumnak.

4.2.1. Előrehaladott szilárd daganat(ok)kal diagnosztizált betegek

1. Értse és írja alá az IRB által jóváhagyott, írásos beleegyező nyilatkozatot, és legyen hajlandó minden vizsgálati eljárást betartani. A tájékozott beleegyezéssel kapcsolatos további információkért lásd a 9.4. szakaszt.

2. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorral diagnosztizáltak, amelyre nem ismerik fel a standard terápiát, vagy amelyre a standard terápia sikertelen volt. Az értékelésre tervezett daganattípusok a következők:

   • Platina rezisztens* petefészekrák (beleértve - elsődleges peritoneális rákot és petevezetékrákot)

   • Mellrák
   • Papilláris pajzsmirigyrák
   • Fej-nyaki rák
   • Gyomorrák
   • Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
   • Mesothelioma: pleurális és peritoneális
   • Nyelőcső
   • Endometrium rák
   • Nyaki
   • Melanóma

   • Kolorektális rák (vastagbél, végbél)

     • Platina-rezisztensnek minősül az a betegség, amely esetleg reagált egy platinatartalmú kemoterápiás sémára, de dokumentáció szerint a platinatartalmú kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belül igazoltan kiújul. Az epiteliális petefészekrák (EOC) progresszív betegsége platina alapú terápiát követően fizikális vizsgálattal, számítógépes tomográfiával (CT) vagy a rákos antigén 125 (CA-125) szintjének megduplázódásával dokumentálható a normál felső határától (1) ULN) vagy 2) legutóbbi mélypont (a Rustin-kritériumok szerint [Rustin et al., 2011]). Ahhoz, hogy a CA-125-öt a progresszív betegség kritériumaként használhassák, a CA-125 szint legalacsonyabb értékének a felső határérték felett kell lennie. Ezenkívül a CA-125 legalacsonyabb szintjét egy második méréssel is meg kell erősíteni legalább 1 héttel az első mérés után.
3. 18 évesnél idősebbnek kell lennie.
4. Szövettani vagy citológiailag dokumentált betegség.
5. A RECIST v1.1 vagy mRECIST kritériumai szerint értékelhető vagy mérhető betegséggel rendelkezik.
6. A szűrési időszakban vett biopsziából származó daganatszövetet biztosítson.

7. A teljesítmény státusza 0 vagy 1 az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skálán.

   4.2.2. Diffúz intrinsic pontine gliomával vagy diffúz középvonali gliomával diagnosztizált betegek (a protokollban felsorolt ​​egyéb, általánosan megállapított kritériumoknak is meg kell felelniük.

8. A 18 év alatti betegek esetében a szülőknek vagy törvényes gyámoknak meg kell érteniük és alá kell írniuk az írásos IRB által jóváhagyott informált beleegyezési űrlapot (ICF). A páciensnek, ha képes rá, meg kell értenie és alá kell írnia az IRB által jóváhagyott beleegyezést (hozzájárulást), és hajlandónak kell lennie minden vizsgálati eljárás betartására.

   A 18 év feletti betegek esetében a betegnek meg kell értenie és alá kell írnia az IRB által jóváhagyott ICF-et, és hajlandónak kell lennie minden vizsgálati eljárás betartására.

   A tájékozott beleegyezéssel kapcsolatos további információkért lásd a 9.4. szakaszt.

9. DIPG-vel vagy DMG-vel diagnosztizálták.

   a. Bármilyen anatómiai származási hely elfogadható.

10. 12 évesnél idősebbnek és 40 kg-nál nagyobb testtömegűnek kell lennie.

11. Radiológiailag dokumentált betegség.

    a. A refrakter vagy progresszív DIPG-ben vagy DMG-ben szenvedő betegek, amelyeket pontin epicentrummal rendelkező daganatokként határoznak meg, és a híd legalább 2/3-át diffúz érintették, szövettani megerősítés nélkül alkalmasak.

    b. Azok a betegek, akiknek agytörzsi daganata nem felel meg a radiográfiai kritériumoknak, vagy nem tekinthető tipikus DIPG-nek vagy DMG-nek, akkor jogosultak, ha a daganatokról biopsziát vettek, és bebizonyosodott, hogy magas fokú gliomák (például anaplasztikus asztrocitóma, glioblasztóma, H3 K27M-mutáns DMG ).

12. RANO vagy RAPNO kritériumok szerint értékelhető vagy mérhető betegsége van.
13. Nyújtsa be a cerebrospinális folyadék (CSF) mintát. Azok a pontin elváltozásban szenvedő betegek, akiknél DIPG, DMG vagy magas fokú gliómák radiológiai diagnózisát végzik, CSF-minta nélkül is alkalmasak lesznek, bár a CSF-vétel erősen ajánlott.

14. Teljesítmény pontszám:

    a. 16 év feletti betegek, Karnofsky pontszám ≥50%. b. ≥12 és ≤16 éves betegek, Lansky ≥50%. Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

15. A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kemoterápia akut toxikus hatásaiból:

    1. Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha előzőleg nitrozoureát kapott).
    2. Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszú hatású növekedési faktor (pl. Neulasta) utolsó adagja után, vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor esetében.
    3. Biológiai (neoplasztikus szer): Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagja után. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
    4. Immunterápia: Bármilyen típusú védőoltás befejezése után legalább 42 nappal.
    5. Monoklonális antitestek: >21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és az antitest-terápiával kapcsolatos toxicitásnak ≤1-es fokozatra kell helyreállnia.
    6. Sugárterápia: A betegeknek az utolsó craniospinalis vagy fokális besugárzást legalább 8-12 héttel a felvétel előtt kellett elvégezniük.
    7. Őssejt-transzplantáció: A betegeknek legalább 3 hónaposnak kell lenniük az autológ őssejt-transzplantáció óta. Azok a betegek, akik allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésben részesültek, nem jogosultak a vizsgálatra.

    4.2.3. Minden beteg – Minden betegnek meg kell felelnie a következő kizárási kritériumoknak ahhoz, hogy jogosult legyen a vizsgálatra:

16. A páciens képes szájon át szedni a gyógyszereket, és hajlandó otthoni infúziós pumpát használni.

17. Megfelelő csontvelő- és vese-/májfunkcióval kell rendelkeznie a szűrés és a kiindulási vizitek alkalmával, az alábbiak szerint:

    a. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 109/L granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF) támogatása nélkül a laboratóriumi értékelést megelőző 7 napon belül.

    b. Thrombocyta ≥100 × 109/L, transzfúzió nélkül a laborvizsgálatot megelőző 7 napon belül.

    c. Hemoglobin ≥9 g/dl, transzfúziós támogatás nélkül a laborvizsgálatot megelőző 7 napon belül.

    d. Aktivált parciális tromboplasztin idő/részleges tromboplasztin idő (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤2,5×ULN (ha májmetasztázisok vannak, akkor ≤5×ULN megengedett).

    f. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN (kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél ≤3 × ULN megengedett).

    Gilbert diagnózisának megerősítése megemelkedett nem konjugált (indirekt) bilirubin értékeket igényel; normál teljes vérkép az előző 12 hónapban, vérkenet és retikulocitaszám; normál aminotranszferázok és alkalikus foszfatáz értékek az előző 12 hónapban.

    g. A beteg klinikailag euthyroid. h. Vese: szérum kreatinin <1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2 azon betegek esetében, akiknek szérum kreatininszintje >1,5 × ULN.

    én. Bármilyen 3. vagy magasabb fokozatú laboratóriumi eltérést a felvétel előtt meg kell vitatni és jóvá kell hagynia az Orvosi Monitorral (még akkor is, ha nem tekinthető klinikailag jelentősnek).

18. Az aktív másodlagos rosszindulatú daganatok nem engedélyezettek, kivéve:

    1. Megfelelően kezelt bazálissejtes karcinóma, bőr SCC vagy in situ méhnyakrák;
    2. Megfelelően kezelt 1. stádiumú rák, amelyből az alany jelenleg remisszióban van, és legalább 2 éve remisszióban van;
    3. Alacsony kockázatú prosztatarák <7 Gleason-pontszámmal és <10 ng/ml prosztataspecifikus antigénnel, vagy
    4. Bármilyen egyéb rák, amelytől a beteg legalább 3 éve betegségmentes.
19. A megfelelő nyomon követés lehetővé tétele érdekében a páciens megfelelősége és földrajzi közelsége (a vizsgálóvezető [PI] által meghatározottak szerint).
20. Mind a férfi, mind a női betegeknek hajlandónak kell lenniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás használatába (lásd az 5.7 pontot) a vizsgálatba való belépés előtt, a kezelés alatt, és legalább 3 hónappal azt követően.

4.3. Kizárási kritériumok A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha BÁRMILYEN kizárási kritériumnak megfelelnek.

4.3.1. Előrehaladott szilárd daganat(ok)kal diagnosztizált betegek

1. Olyan görcsrohamban szenved, amelynél az elmúlt évben >1 roham fordult elő.
2. A kezelt (műtétileg kimetszett vagy besugárzott) stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek mindaddig jogosultak, amíg a kezelés legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt volt, és a kiindulási agyi CT kontraszt- vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a kezelés megkezdését követő 2 héten belül. vizsgálati gyógyszer negatív az új agyi áttétekre. Stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek nem szükséges kortikoszteroid terápia.

3. Kezelés sugárterápiával, műtéttel, kemoterápiával vagy immunterápiával a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét). Korlátozott előzetes palliatív besugárzás megengedett legalább 2 héttel a C1D1 előtt, a Medical Monitor jóváhagyásával.

   4.3.2. Diffúz intrinsic Pontine gliomával vagy diffúz középvonali gliomával diagnosztizált betegek

4. A görcsrohamban szenvedő betegeket akkor lehet besorolni, ha a rohamok jól kontrolláltak, azaz a rohamok gyakorisága nem növekedett az elmúlt 7 napban.

   1. A görcsoldókat a klinikai indikációknak megfelelően kell alkalmazni.
   2. Enzim-indukáló görcsoldó szerek alkalmazása nem megengedett.
5. A kezelt (műtétileg kimetszett vagy besugárzott) stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek mindaddig jogosultak, amíg a kezelés legalább 8-12 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt volt, és a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdését követő 2 héten belül a kiindulási agyi CT kontrasztanyaggal vagy MRI-vel. negatív az új agyi áttétekre. Azok a kortikoszteroidokat kapó betegek, akik a felvételt megelőzően legalább 7 napig nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot, nem vehetők igénybe.

4.3.3. Minden beteg 6. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenved (pl. jelentős szívvezetési rendellenességek, kontrollálatlan magas vérnyomás, szívinfarktus, szívritmuszavar vagy instabil angina, New York Heart Association 3. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, súlyos szívritmuszavar, amely 2. fokozatú gyógyszert igényel, nagyobb perifériás érbetegség vagy a kórtörténetben szereplő cerebrovaszkuláris baleset [CVA]) a felvételt követő 6 hónapon belül.

7. Rendellenes EKG anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős.

1. A 480 ms-nál nagyobb QTcF-intervallum szűrése kizárt. Abban az esetben, ha egyetlen QTcF > 480 ms, a páciens akkor jelentkezhet be, ha a 3 EKG átlagos QTcF értéke <480 ms.
2. Az intraventrikuláris vezetési késleltetésben szenvedő betegeknél (QRS-intervallum >120 ms) a szponzor jóváhagyásával a JTc intervallum használható a QTcF helyett. A JTc-nek <340 ms-nak kell lennie, ha a QTcF helyett JTc-t használnak.

3. Azok a betegek, akiknél a bal oldali köteg elágazás blokkja miatti intraventrikuláris késésben szenvednek, nem tartoznak ide.

   Megjegyzés: A pacemaker miatti QTcF megnyúlás jelentkezhet, ha a JTc normális. 8. Az 1. napot megelőző 4 héten belül jelentős műtéten esett át, kivéve a diagnosztikai műtétet.

   9. Aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.

   10. Terhes vagy szoptató nők. MEGJEGYZÉS: A fogamzóképes nőknél (WOCBP) „negatív” szérum terhességi tesztet kell végezni a kezelés előtt 1 héten belül.

a. A nők nem OCBP meghatározása: i. Posztmenopauzás, több mint 1 év az utolsó menstruáció óta, és:

1. 65 évesnél fiatalabb, follikulus-stimuláló hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Ha 65 évesnél idősebb és nem kap hormonpótló terápiát (HRT), FSH >30 mIU/ml.
3. Ha 65 évesnél idősebb és HRT-ben részesül, az FSH-követelmény nem alkalmazandó. A HRT-ben részesülő posztmenopauzás nők akkor vehetők igénybe, ha a HRT a vizsgálati gyógyszer(ek) adagolása előtt legalább 6 hónapig stabil volt.
4. Írásos orvosi dokumentáció a sterilizálásról (pl. méheltávolítás, kettős oophorectomia, kétoldali salpingectomia) a vizsgálati gyógyszer(ek) adagolása előtt legalább 6 hónappal végzett eljárással.

Megjegyzés: A petevezeték lekötése nem tekinthető az állandó sterilizálás egyik formájának. 11. Előfordulhat, hogy a betegeknél nincs megoldatlan toxicitás, amely > 1. fokozatú a korábbi rákellenes kezelés során, kivéve a stabil krónikus toxicitásokat, amelyek várhatóan nem múlnak el (azaz perifériás neuropátia, alopecia stb.). Azok a betegek, akiknek folyamatos pajzsmirigypótló terápiára van szükségük az ellenőrzőpont-inhibitorral való korábbi expozíció miatt, de klinikailag euthyreosisban szenvednek.

12. Nem hajlandó vagy nem tud megfelelni a jelen jegyzőkönyvben előírt eljárásoknak.

13. Aktuális, bármilyen okból származó aktív májbetegség, beleértve a hepatitis A-t (hepatitis A vírus immunglobulin M pozitív), a hepatitis B-t (hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén pozitív) vagy a hepatitis C-t (hepatitis C vírus [HCV] antitest pozitív, megerősítve) HCV ribonukleinsav által). A kezelést követően kimutathatatlan vírussal rendelkező HCV-betegek jogosultak. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében HBV szerepel, akkor jogosultak, ha a HBV DNS-re vonatkozó kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) negatív. Vegye figyelembe, hogy a biotin megnövekedett szintje megzavarhatja a vírusszerológiai vizsgálatokat.

14. Súlyos nem rosszindulatú betegsége van, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint veszélyeztetheti a protokoll célkitűzéseit.

15. Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati szert kapnak, vagy akik az elmúlt 28 napon belül kaptak vizsgálati szert, kivéve minden olyan beteget, aki részt vett az AMXT1501-101A vizsgálatban.

16. Ismert GI-betegség vagy eljárás, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, beleértve a teljes kapszulák lenyelésének képtelenségét vagy a felszívódást zavaró állapotokat. A kizárási feltétellel kapcsolatos bármilyen kérdés esetén az Orvosi Monitorhoz kell fordulni.

17. Olyan betegek, akik allergiás reakciót mutattak hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai ágensekkel vagy készítményekkel szemben.

18. Luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonista/antagonista alkalmazása nem megengedett.

19. Biotin (azaz B7-vitamin) vagy a napi megfelelő 30 µg-os biotint tartalmazó étrend-kiegészítők használata (NIH-ODS 2020; 5.9.2.1. szakasz).

Megjegyzés: Azok a betegek, akik nagy dózisról ≤30 µg/nap dózisra váltanak, jogosultak a vizsgálatba való belépésre.

20. Humán immundeficiencia vírus (HIV)-1 vagy HIV-2 fertőzés. Kivétel: A jól kontrollált HIV-fertőzésben szenvedő betegek (pl. CD4 >350/mm3 és kimutathatatlan vírusterhelés) jogosultak.