Пероральный дикапрат AMXT 1501 в сочетании с внутривенным введением DFMO

4.2. Критерии включения Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, только если они соответствуют ВСЕМ критериям включения, применимым к их диагнозу.

4.2.1. Пациенты с диагностированной прогрессирующей солидной опухолью(ями)

1. Понимать и подписывать письменную форму информированного согласия, одобренную IRB, и быть готовым соблюдать все процедуры исследования. См. раздел 9.4 для получения дополнительной информации об информированном согласии.

2. Диагностирована нерезектабельная, местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, для которой стандартная терапия не признана или стандартная терапия оказалась неэффективной. Запланированные типы опухолей для оценки включают:

   • Платинорезистентный* рак яичников (в т.ч. - первичный рак брюшины и рак маточной трубы)

   • Рак молочной железы
   • Папиллярный рак щитовидной железы
   • Рак головы и шеи
   • Рак желудка
   • Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
   • Мезотелиома: плевральная и перитонеальная
   • пищевод
   • Рак эндометрия
   • Шейный
   • Меланома

   • Колоректальный рак (ободочной кишки, прямой кишки)

     • Платинорезистентность определяется как заболевание, которое, возможно, ответило на схему химиотерапии, содержащую платину, но есть документально доказанный рецидив в течение 6 месяцев после завершения этой схемы, содержащей платину. Прогрессирующее заболевание эпителиальным раком яичников (ЭРЯ) после терапии препаратами платины может быть подтверждено физикальным обследованием, компьютерной томографией (КТ) или удвоением уровней ракового антигена 125 (СА-125) по сравнению с 1) верхней границей нормы ( ВГН) или 2) последнее надирное значение (согласно критериям Растина [Rustin et al., 2011]). Чтобы СА-125 можно было использовать в качестве критерия прогрессирования заболевания, надир уровня СА-125 должен быть выше ВГН. Кроме того, надир СА-125 должен быть подтвержден вторым измерением по крайней мере через 1 неделю после первоначального измерения.
3. Должен быть старше 18 лет.
4. Гистологически или цитологически подтвержденное заболевание.
5. Имеет поддающееся оценке или измерению заболевание по критериям RECIST v1.1 или mRECIST.
6. Предоставить опухолевую ткань из биопсии, взятой в период скрининга.

7. Статус работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

   4.2.2. Пациенты с диагнозом диффузная внутренняя глиома моста или диффузная срединная глиома (должны также соответствовать другим общепринятым критериям, указанным в протоколе.

8. Для пациентов младше 18 лет родители или законные опекуны должны понять и подписать письменную форму информированного согласия (ICF), одобренную IRB. Пациент, если он в состоянии, должен понять и подписать одобренное IRB согласие (согласие) и быть готовым соблюдать все процедуры исследования.

   Для пациентов в возрасте ≥18 лет пациент должен понять и подписать письменную МКФ, одобренную IRB, и быть готовым соблюдать все процедуры исследования.

   См. раздел 9.4 для получения дополнительной информации об информированном согласии.

9. Диагноз DIPG или DMG.

   а. Допускается любое анатомическое происхождение.

10. Должен быть старше 12 лет и иметь массу тела более 40 кг.

11. Рентгенологически подтвержденное заболевание.

    а. Пациенты с рефрактерной или прогрессирующей DIPG или DMG, определяемые как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением не менее 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.

    б. Пациенты с опухолями ствола головного мозга, которые не соответствуют рентгенологическим критериям или не считаются типичными DIPG или DMG, будут иметь право на участие, если опухоли были подвергнуты биопсии и доказано, что они являются глиомами высокой степени злокачественности (такими как анапластическая астроцитома, глиобластома, H3 K27M-мутантный DMG). ).

12. Имеет поддающееся оценке или измерению заболевание по критериям RANO или RAPNO.
13. Предоставить образец спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Пациенты с поражениями моста, которым поставлен радиологический диагноз DIPG, DMG или глиомы высокой степени злокачественности, могут не брать образец СМЖ, хотя образец СМЖ настоятельно рекомендуется.

14. Оценка производительности:

    а. Пациенты старше 16 лет, оценка по шкале Карновского ≥50%. б. Пациенты ≥12 и ≤16 лет, Lansky ≥50%. Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

15. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии:

    1. Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
    2. Гемопоэтические факторы роста: не менее 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
    3. Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
    4. Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа вакцинации.
    5. Моноклональные антитела: должно пройти >21 дня с момента введения последней дозы антитела, а токсичность, связанная с терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени ≤1.
    6. Лучевая терапия: пациенты должны пройти последнюю фракцию краниоспинального или фокального облучения как минимум за 8–12 недель до включения в исследование.
    7. Трансплантация стволовых клеток: Пациентам должно быть ≥3 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток или паренхиматозных органов, не имеют права на участие в исследовании.

    4.2.3. Все пациенты. Все пациенты должны соответствовать следующим критериям исключения включения, чтобы считаться подходящими для участия в исследовании:

16. Пациент может принимать пероральные препараты и готов использовать домашний инфузионный насос.

17. Должен быть адекватный костный мозг и почечная/печеночная функция при скрининге и исходных посещениях, определяемые как:

    а. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 7 дней до лабораторной оценки.

    б. Тромбоциты ≥100×109/л, без переливания в течение 7 дней до лабораторной оценки.

    в. Гемоглобин ≥9 г/дл без трансфузионной поддержки в течение 7 дней до лабораторной оценки.

    д. Активированное частичное тромбопластиновое время/частичное тромбопластиновое время (аЧТВ/ЧТВ) ≤1,5×ВГН.

    е. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (при наличии метастазов в печени допускается ≤5×ВГН).

    ф. Общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН (за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера, у которых допускается ≤3×ВГН).

    Для подтверждения диагноза Гилберта требуется повышенный уровень неконъюгированного (непрямого) билирубина; нормальный общий анализ крови за предыдущие 12 месяцев, мазок крови и количество ретикулоцитов; нормальные аминотрансферазы и щелочная фосфатаза в предыдущие 12 мес.

    грамм. Клинически пациент находится в эутиреоидном состоянии. час Почки: креатинин сыворотки <1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке >1,5×ВГН.

    я. Любые отклонения лабораторных показателей степени 3 или выше должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем до регистрации (даже если они не считаются клинически значимыми).

18. Активные вторичные злокачественные новообразования не допускаются, за исключением:

    1. Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ;
    2. Адекватно пролеченный рак 1 стадии, от которого субъект в настоящее время находится в ремиссии и находится в ремиссии в течение ≥2 лет;
    3. Рак предстательной железы низкого риска с показателем Глисона <7 и простат-специфическим антигеном <10 нг/мл, или
    4. Любой другой рак, от которого у пациента не было заболеваний в течение ≥3 лет.
19. Соблюдение пациентом режима и географическая близость (по определению главного исследователя [PI]) для обеспечения адекватного последующего наблюдения.
20. Пациенты как мужского, так и женского пола должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции (см. Раздел 5.7) до включения в исследование, во время лечения и по крайней мере через 3 месяца после этого.

4.3. Критерии исключения Пациенты не будут допущены к участию в исследовании, если они соответствуют ЛЮБЫМ критериям исключения.

4.3.1. Пациенты с диагностированной прогрессирующей солидной опухолью(ями)

1. У вас судорожное расстройство, при котором за последний год произошло > 1 приступа.
2. Пациенты с пролеченными (хирургически иссеченными или облученными) стабильными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если лечение проводилось не менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата и исходная КТ головного мозга с контрастом или магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 2 недель после начала лечения. исследуемый препарат дал отрицательный результат на новые метастазы в головной мозг. Пациентам со стабильными метастазами в головной мозг не требуется терапия кортикостероидами.

3. Лечение лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапией или иммунотерапией в течение 4 недель до включения в исследование (6 недель для нитромочевины или митомицина С). Ограниченное предварительное паллиативное облучение может быть разрешено не менее чем за 2 недели до C1D1 с разрешения Медицинского монитора.

   4.3.2. Пациенты с диагнозом диффузная внутренняя глиома моста или диффузная срединная глиома

4. Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются, что определяется отсутствием увеличения частоты судорог в течение предшествующих 7 дней.

   1. Противосудорожные препараты следует использовать по клиническим показаниям.
   2. Использование фермент-индуцирующих антиконвульсантов не допускается.
5. Пациенты с пролеченными (хирургическим путем или облученными) стабильными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если лечение проводилось по крайней мере за 8-12 недель до начала приема исследуемого препарата и исходная КТ головного мозга с контрастом или МРТ в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата. отрицательный результат на новые метастазы в головной мозг. Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не получали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения, не имеют права на участие.

4.3.3. Все пациенты 6. Имеют клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, значительные нарушения сердечной проводимости, неконтролируемую гипертензию, инфаркт миокарда, сердечную аритмию или нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность 3 степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, 2 степень или серьезное заболевание периферических сосудов или инсульт в анамнезе [CVA]) в течение 6 месяцев после регистрации.

7. Анамнез или наличие аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, имеет клиническое значение.

1. Скрининговый интервал QTcF >480 мс исключается. В случае, если один QTcF составляет >480 мс, пациент может быть зачислен, если средний QTcF для 3 ЭКГ составляет <480 мс.
2. Для пациентов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 мс) с одобрения спонсора вместо интервала QTcF может использоваться интервал JTc. JTc должен быть <340 мс, если JTc используется вместо QTcF.

3. Пациенты с внутрижелудочковой задержкой вследствие блокады левой ножки пучка Гиса исключаются.

   Примечание. Удлинение QTcF из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc в норме. 8. Перенесла серьезную операцию, кроме диагностической, в течение 4 недель до 1-го дня.

   9. Наличие активных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, требующих системной терапии.

   10. Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь «отрицательный» сывороточный тест на беременность в течение 1 недели до лечения.

а. Женщины без OCBP определяются как: i. Постменопауза с >1 года с момента последней менструации и:

1. Если вам меньше 65 лет, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) >40 мМЕ/мл.
2. Если возраст ≥65 лет и не проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ), ФСГ >30 мМЕ/мл.
3. Если ≥65 лет и на ЗГТ, требование ФСГ не применимо. Женщинам в постменопаузе на ЗГТ будет разрешено, если ЗГТ была стабильной в течение ≥ 6 месяцев до введения дозы исследуемого препарата (препаратов).
4. Письменная медицинская документация о стерилизации (например, гистерэктомия, двойная овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия) с процедурой, выполненной за ≥ 6 месяцев до введения дозы исследуемого препарата (препаратов).

Примечание. Перевязка маточных труб не считается формой постоянной стерилизации. 11. Пациенты могут не иметь какой-либо неустраненной токсичности >1 степени после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением стабильной хронической токсичности, которая, как ожидается, не исчезнет (например, периферическая невропатия, алопеция и т. д.). Допускаются пациенты, у которых есть постоянная потребность в заместительной терапии щитовидной железы из-за предшествующего воздействия ингибитора контрольной точки, но которые клинически находятся в эутиреоидном состоянии.

12. Иметь нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе.

13. Текущее активное заболевание печени по любой причине, включая гепатит А (положительный результат на иммуноглобулин М к вирусу гепатита А), гепатит В (положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV]) или гепатит С (положительный результат на антитела к вирусу гепатита С [HCV], подтвержденный рибонуклеиновой кислотой ВГС). Пациенты с ВГС с неопределяемым вирусом после лечения имеют право на участие. Пациенты с ВГВ в анамнезе имеют право на участие в исследовании, если количественная полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК ВГВ дает отрицательный результат. Обратите внимание, что повышенный уровень биотина может мешать серологическому тестированию на вирусы.

14. Наличие серьезного незлокачественного заболевания, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может поставить под угрозу цели протокола.

15. Пациенты, которые в настоящее время получают какой-либо другой исследуемый агент или которые получали исследуемый агент в течение последних 28 дней, за исключением любого пациента, участвовавшего в исследовании AMXT1501-101A.

16. Известные заболевания желудочно-кишечного тракта или процедуры, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, включая неспособность проглатывать целые капсулы или состояния, которые могут препятствовать всасыванию. По любым вопросам, касающимся этого критерия исключения, следует обращаться к медицинскому монитору.

17. Пациенты, у которых наблюдались аллергические реакции на подобное структурное соединение, биологический агент или состав.

18. Использование агонистов/антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) не допускается.

19. Использование биотина (т. е. витамина B7) или добавок, содержащих биотин в количестве, превышающем суточный адекватный уровень потребления 30 мкг (NIH-ODS 2020; раздел 5.9.2.1).

Примечание. Пациенты, которые переходят с высокой дозы на дозу ≤30 мкг/сут, имеют право на участие в исследовании.

20. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 или ВИЧ-2. Исключение: пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ (например, CD4 >350/мм3 и неопределяемая вирусная нагрузка) подходят.