Oraal AMXT 1501 Dicapraat in combinatie met IV DFMO

4.2. Inclusiecriteria Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze voldoen aan ALLE inclusiecriteria die van toepassing zijn op hun diagnose.

4.2.1. Patiënten gediagnosticeerd met gevorderde solide tumor(en)

1. Begrijp en onderteken het schriftelijke IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemmingsformulier en wees bereid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures. Raadpleeg paragraaf 9.4 voor aanvullende informatie over geïnformeerde toestemming.

2. Gediagnosticeerd met een inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor waarvoor geen standaardtherapie is erkend of waarvoor standaardtherapie heeft gefaald. Geplande tumortypen voor evaluatie zijn onder meer:

   • Platinaresistente* eierstokkanker (waaronder - primaire buikvlieskanker en eileiderkanker)

   • Borstkanker
   • Papillaire schildklierkanker
   • Hoofd- en halskanker
   • Maagkanker
   • Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
   • Mesothelioom: pleuraal en peritoneaal
   • Slokdarm
   • Endometriumkanker
   • Cervicaal
   • Melanoma

   • Colorectale kankers (colon, rectum)

     • Platinaresistent wordt gedefinieerd als een ziekte die mogelijk heeft gereageerd op een platinabevattend chemotherapieregime, maar er is documentatie van aangetoonde recidief binnen 6 maanden na voltooiing van dat platinabevattende regime. Progressieve ziekte van epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC) na op platina gebaseerde therapie kan worden gedocumenteerd door lichamelijk onderzoek, computertomografie (CT)-scans of een verdubbeling van kankerantigeen 125 (CA-125) niveaus van ofwel 1) bovengrens van normaal ( ULN) of 2) meest recente dieptepunt (volgens de Rustin-criteria [Rustin et al., 2011]). Om CA-125 te gebruiken als criterium voor progressieve ziekte, moet het dieptepunt van het CA-125-niveau boven de ULN zijn geweest. Daarnaast dient het CA-125 nadir niveau bevestigd te zijn door een tweede meting minimaal 1 week na de eerste meting.
3. Moet ouder zijn dan 18 jaar.
4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde ziekte.
5. Heeft evalueerbare of meetbare ziekte volgens RECIST v1.1- of mRECIST-criteria.
6. Zorg voor tumorweefsel van biopsie genomen tijdens de screeningperiode.

7. Prestatiestatus van 0 of 1 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Patiënten bij wie de diagnose diffuus intrinsiek ponsglioom of diffuus midlineglioom is gesteld (Moeten ook voldoen aan andere algemeen bekende criteria zoals vermeld in het protocol.

8. Voor patiënten jonger dan 18 jaar moeten de ouders of wettelijke voogden het schriftelijke IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en ondertekenen. De patiënt moet, indien mogelijk, de door de IRB goedgekeurde toestemming (instemming) begrijpen en ondertekenen en bereid zijn om alle onderzoeksprocedures na te leven.

   Voor patiënten ≥18 jaar moet de patiënt de schriftelijke IRB-goedgekeurde ICF begrijpen en ondertekenen en bereid zijn om alle onderzoeksprocedures na te leven.

   Raadpleeg paragraaf 9.4 voor aanvullende informatie over geïnformeerde toestemming.

9. Gediagnosticeerd met DIPG of DMG.

   a. Elke anatomische plaats van oorsprong is aanvaardbaar.

10. Moet ≥ 12 jaar oud zijn en > 40 kg lichaamsgewicht.

11. Radiologisch gedocumenteerde ziekte.

    a. Patiënten met refractaire of progressieve DIPG of DMG, gedefinieerd als tumoren met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van ten minste 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.

    b. Patiënten met hersenstamtumoren die niet voldoen aan radiografische criteria of die niet als typisch DIPG of DMG worden beschouwd, komen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en is aangetoond dat het hoogwaardige gliomen zijn (zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, H3 K27M-mutant DMG ).

12. Heeft evalueerbare of meetbare ziekte volgens RANO- of RAPNO-criteria.
13. Zorg voor een monster van cerebrospinaal vocht (CSF). Patiënten met pontinelaesies bij wie een radiologische diagnose van DIPG, DMG of hooggradige gliomen wordt gesteld, komen in aanmerking zonder CSF-monster, hoewel CSF-monster sterk wordt aangemoedigd.

14. Prestatiescore:

    a. Patiënten >16 jaar, Karnofsky-score ≥50%. b. Patiënten ≥12 en ≤16 jaar, Lansky ≥50%. Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

15. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie tegen kanker:

    1. Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).
    2. Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor.
    3. Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
    4. Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elk type vaccinatie.
    5. Monoklonale antilichamen: er moeten meer dan 21 dagen zijn verstreken sinds de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan antilichaamtherapie moet hersteld zijn tot graad ≤1.
    6. Bestralingstherapie: Patiënten moeten hun laatste fractie van craniospinale of focale bestraling minimaal 8-12 weken voorafgaand aan inschrijving hebben gehad.
    7. Stamceltransplantatie: Patiënten moeten ≥3 maanden geleden zijn sinds autologe stamceltransplantatie. Patiënten die een allogene stamceltransplantatie of een solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking voor onderzoek.

    4.2.3. Alle patiënten - Alle patiënten moeten voldoen aan deze inclusie-uitsluitingscriteria om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

16. Patiënt is in staat om orale medicatie in te nemen en is bereid om thuis een infuuspomp te gebruiken.

17. Moet een adequate beenmerg- en nier-/leverfunctie hebben bij de screening- en basisbezoeken, gedefinieerd als:

    a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumbeoordeling.

    b. Bloedplaatjes ≥100×109/L, zonder transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek.

    c. Hemoglobine ≥9 g/dL, zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek.

    d. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd/partiële tromboplastinetijd (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5×ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤5×ULN toegestaan).

    f. Totaal serumbilirubine ≤1,5×ULN (behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert bij wie ≤3×ULN is toegestaan).

    Bevestiging van de diagnose van Gilbert vereist verhoogde ongeconjugeerde (indirecte) bilirubinewaarden; normaal volledig bloedbeeld in de afgelopen 12 maanden, bloeduitstrijkje en aantal reticulocyten; normale aminotransferasen en alkalische fosfatase in de afgelopen 12 maanden.

    g. De patiënt is klinisch euthyroïd. h. Nier: serumcreatinine <1,5×ULN of creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met serumcreatininewaarden >1,5×ULN.

    i. Alle laboratoriumafwijkingen van Graad 3 of hoger moeten voorafgaand aan de inschrijving worden besproken en goedgekeurd door de medische monitor (zelfs als ze niet als klinisch significant worden beschouwd).

18. Actieve secundaire maligniteiten zijn niet toegestaan, met uitzondering van:

    1. Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, SCC van de huid of in situ baarmoederhalskanker;
    2. Adequaat behandelde kanker in stadium 1 waarvan de patiënt momenteel in remissie is en al ≥2 jaar in remissie is;
    3. Laag-risico prostaatkanker met Gleason-score <7 en prostaatspecifiek antigeen <10 ng/ml, of
    4. Elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥3 jaar ziektevrij is.
19. Patiëntcompliantie en geografische nabijheid (zoals bepaald door de Principal Investigator [PI]) om adequate follow-up mogelijk te maken.
20. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn om in te stemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (zie rubriek 5.7) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de behandeling en ten minste 3 maanden daarna.

4.3. Uitsluitingscriteria Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan EEN van de uitsluitingscriteria voldoen.

4.3.1. Patiënten gediagnosticeerd met gevorderde solide tumor(en)

1. U heeft een epileptische aandoening waarbij er in het afgelopen jaar >1 aanval is opgetreden.
2. Patiënten met behandelde (chirurgisch weggesneden of bestraalde) met stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking zolang de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond en de hersen-CT met contrast- of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) binnen 2 weken na de start van de behandeling studiemedicatie is negatief voor nieuwe hersenmetastasen. Patiënten met stabiele hersenmetastasen mogen geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben.

3. Behandeling met bestralingstherapie, chirurgie, chemotherapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Beperkte voorafgaande palliatieve bestraling kan toegestaan ​​zijn, niet minder dan 2 weken voorafgaand aan C1D1, met goedkeuring van de Medische Monitor.

   4.3.2. Patiënten gediagnosticeerd met diffuus intrinsiek ponsglioom of diffuus midlineglioom

4. Patiënten met epileptische aandoeningen kunnen worden ingeschreven als de aanvallen goed onder controle zijn, gedefinieerd als geen toename van de aanvalsfrequentie in de voorgaande 7 dagen.

   1. Anticonvulsiva moeten worden gebruikt zoals klinisch geïndiceerd.
   2. Het gebruik van enzyminducerende anti-epileptica is niet toegestaan.
5. Patiënten met behandelde (chirurgisch weggesneden of bestraalde) met stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking zolang de behandeling ten minste 8 tot 12 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel was en baseline hersen-CT met contrast of MRI binnen 2 weken na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel is negatief voor nieuwe hersenmetastasen. Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking.

4.3.3. Alle patiënten 6. Een klinisch significante cardiovasculaire aandoening hebben (bijv. significante cardiale geleidingsstoornissen, ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct, hartaritmie of onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen van graad 3 of hoger van de New York Heart Association, ernstige hartaritmie waarvoor medicatie nodig is, graad 2 of grotere perifere vasculaire aandoening, of een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident [CVA]) binnen 6 maanden na inschrijving.

7. Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is.

1. Screening QTcF-interval >480 ms is uitgesloten. In het geval dat een enkele QTcF >480 ms is, kan de patiënt worden ingeschreven als de gemiddelde QTcF voor de 3 ECG's <480 ms is.
2. Voor patiënten met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval >120 ms) kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van de QTcF met goedkeuring van de sponsor. De JTc moet <340 ms zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTcF.

3. Patiënten met een intraventriculaire vertraging als gevolg van een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.

   Opmerking: QTcF-verlenging als gevolg van een pacemaker kan optreden als de JTc normaal is. 8. Onderging een grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1.

   9. Actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties hebben die systemische therapie vereisen.

   10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 1 week voorafgaand aan de behandeling een "negatieve" serumzwangerschapstest ondergaan.

a. Vrouwen zonder OCBP worden gedefinieerd als: i. Postmenopauzaal met >1 jaar sinds laatste menstruatie en:

1. Indien <65 jaar oud, follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 mIE/ml.
2. Indien ≥65 jaar oud en geen hormoonvervangingstherapie (HST), FSH >30 mIE/ml.
3. Als u ≥65 jaar oud bent en HST gebruikt, is de FSH-vereiste niet van toepassing. Postmenopauzale vrouwen die HST krijgen, zijn toegestaan ​​als HST gedurende ≥6 maanden stabiel is geweest voorafgaand aan de dosering van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
4. Schriftelijke medische documentatie van sterilisatie (bijv. hysterectomie, dubbele ovariëctomie, bilaterale salpingectomie) waarbij de procedure ≥6 maanden voorafgaand aan de dosering van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) is uitgevoerd.

Opmerking: afbinden van de eileiders wordt niet beschouwd als een vorm van permanente sterilisatie. 11. Patiënten hebben mogelijk geen onopgeloste toxiciteit > Graad 1 van eerdere antikankertherapie, behalve stabiele chronische toxiciteiten die naar verwachting niet zullen verdwijnen (d.w.z. perifere neuropathie, alopecia, enz.). Patiënten die een voortdurende behoefte aan schildkliervervangende therapie hebben vanwege eerdere blootstelling aan een checkpoint-remmer, maar die klinisch euthyroïde zijn, zijn toegestaan.

12. De onwil of het onvermogen hebben om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol.

13. Huidige actieve leverziekte door welke oorzaak dan ook, waaronder hepatitis A (hepatitis A-virus immunoglobuline M-positief), hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV] oppervlakte-antigeen positief) of hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief, bevestigd door HCV-ribonucleïnezuur). Patiënten met HCV met een ondetecteerbaar virus na behandeling komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van HBV komen in aanmerking als de kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) voor HBV-DNA negatief is. Merk op dat verhoogde niveaus van biotine de virale serologische testen kunnen verstoren.

14. Een ernstige, niet-kwaadaardige ziekte hebben die, naar de mening van de onderzoeker of de medische waarnemer, de doelstellingen van het protocol in gevaar kan brengen.

15. Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen of die in de afgelopen 28 dagen een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen, met uitzondering van patiënten die hebben deelgenomen aan onderzoek AMXT1501-101A.

16. Bekende gastro-intestinale ziekte of procedure die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren, waaronder het onvermogen om hele capsules door te slikken of aandoeningen die de absorptie kunnen verstoren. Voor vragen over dit uitsluitingscriterium dient contact opgenomen te worden met de Medische Monitor.

17. Patiënten die allergische reacties hebben vertoond op een vergelijkbare structurele verbinding, biologisch middel of formulering.

18. Het gebruik van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten/antagonisten is niet toegestaan.

19. Gebruik van biotine (d.w.z. vitamine B7) of supplementen met biotine hoger dan de dagelijkse adequate inname van 30 µg (NIH-ODS 2020; paragraaf 5.9.2.1).

Opmerking: Patiënten die overschakelen van een hoge dosis naar een dosis van ≤30 µg/dag komen in aanmerking voor deelname aan de studie.

20. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 of HIV-2. Uitzondering: Patiënten met goed gecontroleerde hiv (bijv. CD4 >350/mm3 en niet-detecteerbare virale belasting) komen in aanmerking.