Oral AMXT 1501 Dicaprate i kombination med IV DFMO

4.2. Inklusionskriterier Patienter vil kun være berettiget til undersøgelsesdeltagelse, hvis de opfylder ALLE inklusionskriterierne, der gælder for deres diagnose.

4.2.1. Patienter diagnosticeret med avanceret solid(e) tumor(er)

1. Forstå og underskriv skriftlig IRB-godkendt informeret samtykkeformular og vær villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer. Se afsnit 9.4 for yderligere oplysninger om informeret samtykke.

2. Diagnosticeret med uoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvilken ingen standardbehandling er anerkendt, eller for hvilken standardbehandling har fejlet. Planlagte tumortyper til evaluering omfatter:

   • Platinresistent* ovariecancer (herunder - primær peritoneal cancer og æggelederkræft)

   • Brystkræft
   • Papillær skjoldbruskkirtelkræft
   • Kræft i hoved og hals
   • Mavekræft
   • Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
   • Mesotheliom: Pleural og peritoneal
   • Esophageal
   • Endometriecancer
   • Cervikal
   • Melanom

   • Kolorektale kræftformer (tyktarm, rektal)

     • Platin-resistent defineres som sygdom, der kan have reageret på et platinholdigt kemoterapiregime, men der er dokumentation for påvist tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​den platinholdige behandling. Progressiv sygdom af epitelial ovariecancer (EOC) efter platinbaseret terapi kan dokumenteres ved fysisk undersøgelse, computertomografi (CT) scanninger eller en fordobling af cancerantigen 125 (CA-125) niveauer fra enten 1) øvre normalgrænse ( ULN) eller 2) seneste nadir-værdi (i henhold til Rustin-kriterierne [Rustin et al., 2011]). For at CA-125 kan bruges som et kriterium for progressiv sygdom, skal CA-125-niveauets nadir have været over ULN. Derudover skal CA-125-nadir-niveauet være blevet bekræftet ved en anden måling mindst 1 uge efter den indledende måling.
3. Skal være >18 år.
4. Histologisk eller cytologisk dokumenteret sygdom.
5. Har evaluerbar eller målbar sygdom ved RECIST v1.1 eller mRECIST kriterier.
6. Giv tumorvæv fra biopsi taget under screeningsperioden.

7. Ydeevnestatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.

   4.2.2. Patienter diagnosticeret med diffust indre pontinsk gliom eller diffust midtlinjegliom (skal også opfylde andre generelt noterede kriterier som angivet i protokollen.

8. For patienter under 18 år skal forældrene eller de juridiske værger forstå og underskrive den skriftlige IRB-godkendte informerede samtykkeformular (ICF). Patienten skal, hvis han kan, forstå og underskrive det IRB-godkendte samtykke (samtykke) og være villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.

   For patienter ≥18 år skal patienten forstå og underskrive skriftlig IRB-godkendt ICF og være villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.

   Se afsnit 9.4 for yderligere oplysninger om informeret samtykke.

9. Diagnosticeret med DIPG eller DMG.

   en. Ethvert anatomisk oprindelsessted er acceptabelt.

10. Skal være ≥12 år og >40 kg i kropsvægt.

11. Radiologisk dokumenteret sygdom.

    en. Patient med refraktær eller progressiv DIPG eller DMG, defineret som tumorer med et pontint epicenter og diffus involvering af mindst 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.

    b. Patienter med hjernestammetumorer, der ikke opfylder radiografiske kriterier eller ikke anses for at være typiske DIPG eller DMG, vil være berettigede, hvis tumorerne er blevet biopsieret og vist sig at være højgradige gliomer (såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3 K27M-mutant DMG ).

12. Har evaluerbar eller målbar sygdom ved RANO- eller RAPNO-kriterier.
13. Giv cerebrospinalvæske (CSF) prøve. Patienter med pontinlæsioner, for hvem der stilles en radiologisk diagnose af DIPG, DMG eller højgradige gliomer, vil være berettigede uden en CSF-prøve, selvom CSF-prøve opfordres kraftigt.

14. Præstationsscore:

    en. Patienter >16 år, Karnofsky scorer ≥50%. b. Patienter ≥12 og ≤16 år, Lansky ≥50 %. Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

15. Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft:

    1. Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage ved tidligere nitrosourea).
    2. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.
    3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
    4. Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutning af enhver form for vaccination.
    5. Monoklonale antistoffer: >21 dage skal være gået fra infusionen af ​​sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til antistofterapi skal genfindes til grad ≤1.
    6. Strålebehandling: Patienter skal have haft deres sidste fraktion af kraniospinal eller fokal bestråling mindst 8-12 uger før indskrivning.
    7. Stamcelletransplantation: Patienter skal være ≥3 måneder siden autolog stamcelletransplantation. Patienter, der modtog allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation, er ikke kvalificerede til undersøgelse.

    4.2.3. Alle patienter - Alle patienter skal opfylde disse inklusionseksklusionskriterier for at blive betragtet som kvalificerede til undersøgelsen:

16. Patienten er i stand til at tage oral medicin og er villig til at bruge en hjemmeinfusionspumpe.

17. Skal have tilstrækkelig knoglemarv og nyre-/leverfunktion ved screening og baseline besøg, defineret som:

    en. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L uden granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) støtte inden for 7 dage før laboratorievurderingen.

    b. Blodplade ≥100×109/L, uden transfusion inden for 7 dage før laboratorievurderingen.

    c. Hæmoglobin ≥9 g/dL, uden transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorievurderingen.

    d. Aktiveret partiel tromboplastintid/partiel tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (hvis levermetastaser er til stede, er ≤5×ULN tilladt).

    f. Total serumbilirubin ≤1,5×ULN, (undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom, hvor ≤3×ULN er tilladt).

    Bekræftelse af Gilberts diagnose kræver forhøjede ukonjugerede (indirekte) bilirubinværdier; normal fuldstændig blodtælling i de foregående 12 måneder, blodudstrygning og retikulocyttal; normale aminotransferaser og alkalisk fosfatase i de foregående 12 måneder.

    g. Patienten er klinisk euthyroid. h. Nyre: Serumkreatinin <1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 til patienter med serumkreatininniveauer >1,5×ULN.

    jeg. Enhver grad 3 eller højere laboratorieabnormiteter bør diskuteres og godkendes af den medicinske monitor før tilmelding (selvom hvis det ikke anses for at være klinisk signifikant).

18. Aktive sekundære maligniteter vil ikke være tilladt, med undtagelse af:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, SCC i huden eller in situ livmoderhalskræft;
    2. Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase 1, hvor individet i øjeblikket er i remission og har været i remission i ≥2 år;
    3. Lavrisiko prostatacancer med Gleason-score <7 og prostataspecifikt antigen <10 ng/ml, eller
    4. Enhver anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i ≥3 år.
19. Patientcompliance og geografisk nærhed (som bestemt af Principal Investigator [PI]) for at muliggøre tilstrækkelig opfølgning.
20. Både mandlige og kvindelige patienter skal være villige til at give samtykke til at bruge højeffektiv prævention (se afsnit 5.7) før studiestart, mens de er i behandling og mindst 3 måneder derefter.

4.3. Eksklusionskriterier Patienter vil ikke være berettiget til deltagelse i undersøgelsen, hvis de opfylder NOGEN af eksklusionskriterierne.

4.3.1. Patienter diagnosticeret med avanceret solid(e) tumor(er)

1. Har en anfaldslidelse, hvor >1 anfald er opstået inden for det sidste år.
2. Patient med behandlet (kirurgisk udskåret eller bestrålet) med stabile hjernemetastaser er berettiget, så længe behandlingen var mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet og baseline hjerne-CT med kontrast eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 2 uger efter påbegyndelse af studiemedicin er negativ for nye hjernemetastaser. Patienter med stabile hjernemetastaser må ikke have behov for behandling med kortikosteroider.

3. Behandling med strålebehandling, kirurgi, kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger før studiestart (6 uger for nitrosourea eller Mitomycin C). Begrænset forudgående palliativ stråling kan være tilladt mindst 2 uger før C1D1 med godkendelse fra Lægemonitoren.

   4.3.2. Patienter diagnosticeret med diffust indre pontinsk gliom eller diffust midtlinjegliom

4. Patienter med anfaldsforstyrrelser kan tilmeldes, hvis anfaldene er velkontrollerede, defineret som ingen stigning i anfaldshyppigheden i de foregående 7 dage.

   1. Antikonvulsiva bør anvendes som klinisk indiceret.
   2. Anvendelse af enzyminducerende antikonvulsiva er ikke tilladt.
5. Patient med behandlet (kirurgisk udskåret eller bestrålet) med stabile hjernemetastaser er berettiget, så længe behandlingen var mindst 8 til 12 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet og baseline hjerne-CT med kontrast eller MR inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. negativ for nye hjernemetastaser. Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede.

4.3.3. Alle patienter 6. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. signifikante hjerteledningsabnormiteter, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association Grad 3 eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver 2 medicinering eller, større perifer vaskulær sygdom eller historie med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) inden for 6 måneder efter tilmelding.

7. Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som efter investigators mening er klinisk meningsfuldt.

1. Screening QTcF-interval >480 ms er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTcF er >480 ms, kan patienten tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTcF for de 3 EKG'er er <480 ms.
2. For patienter med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval >120 ms) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTcF med sponsorgodkendelse. JTc skal være <340 ms, hvis JTc bruges i stedet for QTcF.

3. Patienter med en intraventrikulær forsinkelse på grund af en venstre grenblok er udelukket.

   Bemærk: QTcF-forlængelse på grund af pacemaker kan registreres, hvis JTc er normal. 8. Fik en større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger før dag 1.

   9. Har aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi.

   10. Kvinder, der er gravide eller ammende. BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en "negativ" serumgraviditetstest inden for 1 uge før behandling.

en. Kvinder ikke OCBP er defineret som: i. Postmenopausal med >1 år siden sidste menstruation og:

1. Hvis <65 år gammel, follikelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Hvis ≥65 år og ikke er i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), FSH >30 mIU/ml.
3. Hvis ≥65 år og på HRT, er FSH-kravet ikke gældende. Postmenopausale kvinder på HRT vil være tilladt, hvis HRT har været stabil i ≥6 måneder før dosering af forsøgslægemidler.
4. Skriftlig medicinsk dokumentation for at være steriliseret (f.eks. hysterektomi, dobbelt ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren udført ≥6 måneder før dosering af forsøgslægemidler.

Bemærk: Tubal ligering betragtes ikke som en form for permanent sterilisering. 11. Patienter har muligvis ikke nogen uafklaret toksicitet > Grad 1 fra tidligere anticancerbehandling, bortset fra stabile kroniske toksiciteter, som ikke forventes at forsvinde (dvs. perifer neuropati, alopeci osv.). Patienter, der har et løbende behov for thyreoidea-substitutionsterapi fra tidligere eksponering for en checkpoint-hæmmer, men som er klinisk euthyroid, er tilladt.

12. Har en uvilje eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol.

13. Aktuel aktiv leversygdom af enhver årsag, herunder hepatitis A (hepatitis A virus immunoglobulin M positiv), hepatitis B (hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen positiv) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof positiv, bekræftet af HCV-ribonukleinsyre). Patienter med HCV med upåviselig virus efter behandling er kvalificerede. Patienter med en tidligere HBV-historie er kvalificerede, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) for HBV-DNA er negativ. Bemærk, at forhøjede niveauer af biotin kan interferere med viral serologisk testning.

14. Har en alvorlig ikke-malign sygdom, der efter investigator eller lægemonitors mening kan kompromittere protokolmål.

15. Patienter, der i øjeblikket modtager et andet forsøgsmiddel, eller som har modtaget et forsøgsmiddel inden for de sidste 28 dage, med undtagelse af enhver patient, der deltog i undersøgelse AMXT1501-101A.

16. Kendt GI-sygdom eller procedure, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, herunder manglende evne til at sluge hele kapsler eller tilstande, der kan interferere med absorptionen. Lægemonitoren bør kontaktes for spørgsmål vedrørende dette udelukkelseskriterium.

17. Patienter, der har udvist allergiske reaktioner over for en lignende strukturel forbindelse, biologisk agens eller formulering.

18. Brug af luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonist/antagonister er ikke tilladt.

19. Brug af biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskud, der indeholder biotin højere end det daglige tilstrækkelige indtag på 30 µg (NIH-ODS 2020; afsnit 5.9.2.1).

Bemærk: Patienter, der skifter fra en høj dosis til en dosis på ≤30 µg/dag, er berettiget til at deltage i undersøgelsen.

20. Infektion med humant immundefektvirus (HIV)-1 eller HIV-2. Undtagelse: Patienter med velkontrolleret HIV (f.eks. CD4 >350/mm3 og upåviselig viral belastning) er kvalificerede.