Oral AMXT 1501 Dicaprate w połączeniu z IV DFMO

4.2. Kryteria włączenia Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełniają WSZYSTKIE kryteria włączenia mające zastosowanie do ich diagnozy.

4.2.1. Pacjenci ze zdiagnozowanym zaawansowanym guzem litym

1. Zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB i być gotowym do przestrzegania wszystkich procedur badawczych. Patrz Sekcja 9.4, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat świadomej zgody.

2. Zdiagnozowano nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, dla którego nie rozpoznano standardowej terapii lub dla którego standardowa terapia zawiodła. Planowane typy nowotworów do oceny obejmują:

   • Platynooporny* rak jajnika (w tym - pierwotny rak otrzewnej i rak jajowodu)

   • Rak piersi
   • Rak brodawkowaty tarczycy
   • Rak głowy i szyi
   • Rak żołądka
   • Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)
   • Międzybłoniak: opłucnej i otrzewnej
   • przełykowy
   • Rak endometrium
   • Szyjny
   • Czerniak

   • Raki jelita grubego (okrężnicy, odbytnicy)

     • Oporność na platynę definiuje się jako chorobę, która mogła odpowiedzieć na schemat chemioterapii zawierający platynę, ale istnieje dokumentacja wykazująca nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu tego schematu zawierającego platynę. Postępującą chorobę nabłonkowego raka jajnika (EOC) po terapii opartej na platynie można udokumentować badaniem przedmiotowym, tomografią komputerową (CT) lub podwojeniem poziomu antygenu nowotworowego 125 (CA-125) w stosunku do 1) górnej granicy normy ( ULN) lub 2) ostatnia wartość nadiru (zgodnie z kryteriami Rustina [Rustin i in., 2011]). Aby CA-125 mógł być stosowany jako kryterium progresji choroby, nadir CA-125 musi być powyżej GGN. Ponadto nadir CA-125 musi zostać potwierdzony drugim pomiarem co najmniej 1 tydzień po pierwszym pomiarze.
3. Musi mieć ukończone 18 lat.
4. Choroba udokumentowana histologicznie lub cytologicznie.
5. Ma chorobę, którą można ocenić lub zmierzyć według kryteriów RECIST v1.1 lub mRECIST.
6. Dostarczyć tkankę guza z biopsji pobranej podczas okresu przesiewowego.

7. Stan sprawności 0 lub 1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Pacjenci z rozpoznaniem rozlanego wewnętrznego glejaka mostu lub rozlanego glejaka linii środkowej (muszą również spełniać inne ogólnie odnotowane kryteria określone w protokole.

8. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 18 lat rodzice lub opiekunowie prawni muszą zrozumieć i podpisać zatwierdzony przez IRB formularz świadomej zgody (ICF). Pacjent, jeśli jest to w stanie, musi zrozumieć i podpisać zgodę zatwierdzoną przez IRB (zgodę) oraz być gotowym do przestrzegania wszystkich procedur badania.

   W przypadku pacjentów w wieku ≥18 lat pacjent musi zrozumieć i podpisać pisemny dokument ICF zatwierdzony przez IRB oraz być gotowy do przestrzegania wszystkich procedur badania.

   Patrz Sekcja 9.4, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat świadomej zgody.

9. Zdiagnozowano za pomocą DIPG lub DMG.

   a. Akceptowalne jest każde anatomiczne miejsce pochodzenia.

10. Musi mieć ukończone 12 lat i ponad 40 kg masy ciała.

11. Choroba udokumentowana radiologicznie.

    a. Pacjenci z opornym lub postępującym DIPG lub DMG, zdefiniowanym jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem co najmniej 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.

    b. Pacjenci z guzami pnia mózgu, które nie spełniają kryteriów radiologicznych lub nie są uważane za typowe DIPG lub DMG, będą kwalifikować się, jeśli guzy zostały poddane biopsji i udowodniono, że są to glejaki o wysokim stopniu złośliwości (takie jak gwiaździak anaplastyczny, glejak, DMG z mutacją H3 K27M) ).

12. Ma możliwą do oceny lub mierzalną chorobę według kryteriów RANO lub RAPNO.
13. Podaj próbkę płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Pacjenci ze zmianami mostu, u których postawiono radiologiczną diagnozę DIPG, DMG lub glejaków o wysokim stopniu złośliwości, będą kwalifikowani bez próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, chociaż zdecydowanie zaleca się pobieranie próbki płynu mózgowo-rdzeniowego.

14. Wynik wydajności:

    a. Pacjenci >16 lat, wynik Karnofsky'ego ≥50%. b. Pacjenci w wieku ≥12 i ≤16 lat, Lansky ≥50%. Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

15. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych:

    1. Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
    2. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu.
    3. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
    4. Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu każdego rodzaju szczepienia.
    5. Przeciwciała monoklonalne: Od wlewu ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć >21 dni, a stopień toksyczności związany z terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia ≤1.
    6. Radioterapia: Pacjenci musieli przejść ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-rdzeniowego lub ogniskowego co najmniej 8-12 tygodni przed włączeniem do badania.
    7. Przeszczep komórek macierzystych: pacjenci muszą być co najmniej 3 miesiące od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się do badania.

    4.2.3. Wszyscy pacjenci — aby kwalifikować się do badania, wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria wykluczenia:

16. Pacjent jest w stanie przyjmować leki doustnie i chce korzystać z domowej pompy infuzyjnej.

17. Musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i nerek/wątroby podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych, zdefiniowaną jako:

    a. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l bez obecności czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną.

    b. Płytki ≥100×109/L, bez transfuzji w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną.

    c. Hemoglobina ≥9 g/dl, bez wspomagania transfuzją w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną.

    d. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji / czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT/PTT) ≤1,5 ​​× GGN.

    mi. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × ULN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby dopuszczalne jest ≤5 × ULN).

    f. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, u których dopuszczalne jest stężenie ≤3 × GGN).

    Potwierdzenie diagnozy Gilberta wymaga podwyższonego poziomu bilirubiny nieskoniugowanej (pośredniej); normalna pełna morfologia krwi w ciągu ostatnich 12 miesięcy, rozmaz krwi i liczba retikulocytów; normalnych aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

    g. Pacjent jest w klinicznej eutyreozie. h. Nerki: Kreatynina w surowicy <1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 × GGN.

    ja. Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3. lub wyższego powinny zostać omówione i zatwierdzone przez monitora medycznego przed włączeniem do badania (nawet jeśli nie zostaną uznane za klinicznie istotne).

18. Aktywne wtórne nowotwory złośliwe nie będą dozwolone, z wyjątkiem:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy, SCC skóry lub rak szyjki macicy in situ;
    2. Odpowiednio leczony rak w stadium 1, z którym pacjent jest obecnie w remisji i jest w remisji od ≥2 lat;
    3. Rak prostaty niskiego ryzyka z wynikiem w skali Gleasona <7 i swoistym antygenem prostaty <10 ng/ml lub
    4. Każdy inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez ≥3 lata.
19. Zgodność pacjenta i bliskość geograficzna (określona przez głównego badacza [PI]), aby umożliwić odpowiednią obserwację.
20. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 5.7) przed włączeniem do badania, w trakcie leczenia i co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

4.3. Kryteria wykluczenia Pacjenci nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli spełnią JAKIEKOLWIEK z kryteriów wykluczenia.

4.3.1. Pacjenci ze zdiagnozowanym zaawansowanym guzem litym

1. Masz zaburzenie napadowe, w którym wystąpił > 1 napad w ciągu ostatniego roku.
2. Pacjenci z leczonymi (wyciętymi chirurgicznie lub napromieniowanymi) stabilnymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, o ile leczenie miało miejsce co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i wyjściową tomografią komputerową mózgu z kontrastem lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badany lek jest ujemny w przypadku nowych przerzutów do mózgu. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu nie mogą wymagać leczenia kortykosteroidami.

3. Leczenie radioterapią, zabiegiem chirurgicznym, chemioterapią lub immunoterapią w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C). Ograniczona wcześniejsza radioterapia paliatywna może być dopuszczalna nie później niż 2 tygodnie przed C1D1 za zgodą monitora medycznego.

   4.3.2. Pacjenci z rozpoznaniem rozlanego wewnętrznego glejaka mostu lub rozlanego glejaka linii środkowej

4. Pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane, co definiuje się jako brak wzrostu częstości napadów w ciągu ostatnich 7 dni.

   1. Leki przeciwdrgawkowe należy stosować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
   2. Stosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy jest niedozwolone.
5. Pacjenci z leczonymi (wyciętymi chirurgicznie lub napromieniowanymi) stabilnymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, o ile leczenie trwało co najmniej 8 do 12 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku i wyjściową tomografią komputerową mózgu z kontrastem lub MRI w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia stosowania badanego leku. negatywny dla nowych przerzutów do mózgu. Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się.

4.3.3. Wszyscy pacjenci 6. Z klinicznie istotną chorobą układu krążenia (np. znaczne zaburzenia przewodzenia w sercu, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 lub wyższego wg New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, stopnia 2 lub wyższego) większa choroba naczyń obwodowych lub incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie [CVA]) w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

7. Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne.

1. Wyklucza się badanie przesiewowe odstępu QTcF >480 ms. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTcF wynosi >480 ms, pacjent może zostać włączony, jeśli średni odstęp QTcF dla 3 EKG wynosi <480 ms.
2. U pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS >120 ms) za zgodą sponsora zamiast QTcF można zastosować odstęp JTc. JTc musi wynosić <340 ms, jeśli zamiast QTcF stosuje się JTc.

3. Pacjenci z opóźnieniem śródkomorowym z powodu bloku lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.

   Uwaga: Wydłużenie odstępu QTcF z powodu stymulatora może zostać zarejestrowane, jeśli JTc jest prawidłowe. 8. Przeszedł poważną operację, inną niż operacja diagnostyczna, w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem.

   9. Mają aktywne infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.

   10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć „ujemny” test ciążowy z surowicy w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia.

a. Kobiety niebędące OCBP definiuje się jako: Postmenopauza z >1 rokiem od ostatniej miesiączki i:

1. Jeśli <65 lat, hormon folikulotropowy (FSH) >40 mIU/ml.
2. Jeśli ≥65 lat i nie stosuje hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), FSH >30 mIU/ml.
3. W przypadku osób w wieku ≥65 lat i stosujących HTZ wymóg FSH nie ma zastosowania. Kobiety po menopauzie stosujące HTZ zostaną dopuszczone, jeśli HTZ była stabilna przez ≥6 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku (leków).
4. Pisemna dokumentacja medyczna sterylizacji (np. histerektomii, podwójnego wycięcia jajników, obustronnego wycięcia jajowodu) z zabiegiem przeprowadzonym ≥6 miesięcy przed podaniem badanego leku(ów).

Uwaga: Podwiązanie jajowodów nie jest uważane za formę trwałej sterylizacji. 11. U pacjentów nie może występować żadna nierozwiązana toksyczność >1. stopnia z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem stabilnych przewlekłych toksyczności, których nie należy się spodziewać (tj. neuropatia obwodowa, łysienie itp.). Pacjenci, którzy stale wymagają terapii zastępczej tarczycy z powodu wcześniejszej ekspozycji na inhibitor punktu kontrolnego, ale którzy są w klinicznej eutyreozie, są dopuszczeni.

12. Mieć niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w niniejszym protokole.

13. Obecna czynna choroba wątroby z dowolnej przyczyny, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu A (dodatni immunoglobulina M wirusa zapalenia wątroby typu A), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub zapalenie wątroby typu C (pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV], potwierdzone przez kwas rybonukleinowy HCV). Kwalifikują się pacjenci z HCV z niewykrywalnym wirusem po leczeniu. Pacjenci z wcześniejszą historią HBV kwalifikują się, jeśli ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) dla DNA HBV jest ujemna. Należy pamiętać, że podwyższone poziomy biotyny mogą zakłócać testy serologiczne wirusów.

14. Mieć poważną niezłośliwą chorobę, która w opinii Badacza lub Monitora Medycznego może zagrozić celom protokołu.

15. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują jakikolwiek inny badany środek lub otrzymywali badany środek w ciągu ostatnich 28 dni, z wyjątkiem każdego pacjenta, który uczestniczył w badaniu AMXT1501-101A.

16. Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedura, która może zakłócać wchłanianie badanego leku, w tym niezdolność do połykania całych kapsułek lub stany, które mogą zakłócać wchłanianie. W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących tego kryterium wykluczenia należy kontaktować się z Monitorem Medycznym.

17. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje alergiczne na podobny związek strukturalny, czynnik biologiczny lub preparat.

18. Stosowanie agonistów/antagonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) jest niedozwolone.

19. Stosowanie biotyny (tj. witaminy B7) lub suplementów zawierających biotynę w ilości większej niż dzienna odpowiednia dawka wynosząca 30 µg (NIH-ODS 2020; sekcja 5.9.2.1).

Uwaga: Pacjenci, którzy przestawili się z dużej dawki na dawkę ≤30 µg/dobę, kwalifikują się do udziału w badaniu.

20. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)-1 lub HIV-2. Wyjątek: Kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowanym wirusem HIV (np. CD4 >350/mm3 i niewykrywalnym mianem wirusa).