Orální AMXT 1501 Dicaprate v kombinaci s IV DFMO

4.2. Kritéria pro zařazení Pacienti budou způsobilí pro účast ve studii, pouze pokud splní VŠECHNA kritéria pro zařazení platná pro jejich diagnózu.

4.2.1. Pacienti s diagnózou pokročilého solidního nádoru (nádorů)

1. Pochopte a podepište písemný informovaný souhlas schválený IRB a buďte ochotni dodržovat všechny postupy studie. Další informace o informovaném souhlasu naleznete v části 9.4.

2. Diagnostikován s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, pro který není rozpoznána žádná standardní terapie nebo u kterého standardní terapie selhala. Plánované typy nádorů pro hodnocení zahrnují:

   • Platinum rezistentní* rakovina vaječníků (včetně - primární peritoneální rakoviny a rakoviny vejcovodů)

   • Rakovina prsu
   • Papilární rakovina štítné žlázy
   • Rakovina hlavy a krku
   • Rakovina žaludku
   • Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
   • Mezoteliom: Pleurální a peritoneální
   • Esofageální
   • Rakovina endometria
   • Krční
   • melanom

   • Kolorektální karcinomy (tračník, konečník)

     • Rezistence na platinu je definována jako onemocnění, které mohlo reagovat na režim chemoterapie obsahující platinu, ale existuje dokumentace prokázané recidivy během 6 měsíců po dokončení tohoto režimu obsahujícího platinu. Progresivní onemocnění epiteliálního ovariálního karcinomu (EOC) po léčbě na bázi platiny může být dokumentováno fyzikálním vyšetřením, počítačovou tomografií (CT) nebo zdvojnásobením hladin rakovinového antigenu 125 (CA-125) z jedné z horních hranic normálních ( ULN) nebo 2) poslední hodnota nadir (podle Rustinova kritéria [Rustin et al., 2011]). Aby mohl být CA-125 použit jako kritérium pro progresivní onemocnění, musí být nejnižší hladina CA-125 nad ULN. Kromě toho musí být hladina CA-125 nadir potvrzena druhým měřením alespoň 1 týden po počátečním měření.
3. Musí být starší 18 let.
4. Histologicky nebo cytologicky dokumentované onemocnění.
5. Má vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 nebo mRECIST.
6. Poskytněte nádorovou tkáň z biopsie odebrané během období screeningu.

7. Stav výkonnosti 0 nebo 1 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Pacienti s diagnózou difuzního vnitřního pontinského gliomu nebo difuzního gliomu střední čáry (Musí také splňovat další obecně uvedená kritéria uvedená v protokolu.

8. U pacientů mladších 18 let musí rodiče nebo zákonní zástupci porozumět a podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený IRB. Pacient, pokud je to možné, musí porozumět a podepsat souhlas (souhlas) schválený IRB a být ochoten dodržovat všechny postupy studie.

   U pacientů ve věku ≥18 let musí pacient porozumět písemnému IRB schválenému ICF a podepsat jej a být ochoten dodržovat všechny postupy studie.

   Další informace o informovaném souhlasu naleznete v části 9.4.

9. Diagnostikováno pomocí DIPG nebo DMG.

   A. Jakékoli anatomické místo původu je přijatelné.

10. Musí být ve věku ≥12 let a tělesné hmotnosti >40 kg.

11. Radiologicky dokumentované onemocnění.

    A. Pacient s refrakterním nebo progresivním DIPG nebo DMG, definovaným jako nádory s pontinním epicentrem a difuzním postižením alespoň 2/3 mostu pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.

    b. Pacienti s nádory mozkového kmene, které nesplňují rentgenová kritéria nebo nejsou považovány za typické DIPG nebo DMG, budou způsobilí, pokud byly nádory biopsií a prokázáno, že jde o gliomy vysokého stupně (jako je anaplastický astrocytom, glioblastom, H3 K27M-mutant DMG ).

12. Má vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RANO nebo RAPNO.
13. Poskytněte vzorek mozkomíšního moku (CSF). Pacienti s pontinními lézemi, u kterých byla provedena radiologická diagnóza DIPG, DMG nebo gliomů vysokého stupně, budou vhodní bez vzorku CSF, i když se důrazně doporučuje vzorek CSF.

14. Skóre výkonu:

    A. Pacienti ve věku >16 let, Karnofského skóre ≥50 %. b. Pacienti ≥12 a ≤16 let, Lansky ≥50 %. Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

15. Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie:

    1. Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím podávána nitrosomočovina).
    2. Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru.
    3. Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
    4. Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu očkování.
    5. Monoklonální protilátky: Od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >21 dní a toxicita související s protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň ≤1.
    6. Radiační terapie: Pacienti musí podstoupit poslední část kraniospinálního nebo fokálního ozáření minimálně 8-12 týdnů před zařazením.
    7. Transplantace kmenových buněk: Pacienti musí být ≥ 3 měsíce od autologní transplantace kmenových buněk. Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů, nejsou způsobilí pro studii.

    4.2.3. Všichni pacienti – všichni pacienti musí splnit tato kritéria pro vyloučení ze zařazení, aby byli považováni za způsobilé pro studii:

16. Pacient je schopen užívat léky perorálně a je ochoten používat domácí infuzní pumpu.

17. Při screeningu a vstupních návštěvách musí mít adekvátní kostní dřeň a funkci ledvin/jater, definovanou jako:

    A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) během 7 dnů před laboratorním hodnocením.

    b. Destičky ≥100×109/l, bez transfuze během 7 dnů před laboratorním hodnocením.

    C. Hemoglobin ≥9 g/dl, bez transfuzní podpory během 7 dnů před laboratorním hodnocením.

    d. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas/parciální tromboplastinový čas (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    E. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (jsou-li přítomny metastázy v játrech, pak je povolena hodnota ≤5×ULN).

    F. Celkový sérový bilirubin ≤1,5×ULN (kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem, u kterých je povolena hodnota ≤3×ULN).

    Potvrzení Gilbertovy diagnózy vyžaduje zvýšené hodnoty nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu; normální kompletní krevní obraz v předchozích 12 měsících, krevní nátěr a počet retikulocytů; normální aminotransferázy a alkalická fosfatáza v předchozích 12 měsících.

    G. Pacient je klinicky euthyroidní. h. Renální: Sérový kreatinin <1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami sérového kreatininu >1,5×ULN.

    i. Jakékoli laboratorní abnormality stupně 3 nebo vyšší by měly být prodiskutovány a schváleny lékařským monitorem před zařazením (i když nejsou považovány za klinicky významné).

18. Aktivní sekundární malignity nebudou povoleny, s výjimkou:

    1. Adekvátně léčený bazocelulární karcinom, SCC kůže nebo in situ rakovina děložního čípku;
    2. Adekvátně léčená rakovina stadia 1, ze které je subjekt aktuálně v remisi a je v remisi po dobu ≥2 let;
    3. Nízkorizikový karcinom prostaty s Gleasonovým skóre <7 a prostatickým specifickým antigenem <10 ng/ml, popř.
    4. Jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.
19. Compliance pacienta a geografická blízkost (jak určil hlavní zkoušející [PI]), aby bylo možné adekvátně sledovat.
20. Pacienti mužského i ženského pohlaví musí být ochotni souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (viz část 5.7) před vstupem do studie, během léčby a alespoň 3 měsíce poté.

4.3. Kritéria vyloučení Pacienti nebudou mít nárok na účast ve studii, pokud splní JAKÉKOLI z kritérií vyloučení.

4.3.1. Pacienti s diagnózou pokročilého solidního nádoru (nádorů)

1. Máte záchvatovou poruchu, kdy se za poslední rok vyskytl > 1 záchvat.
2. Pacienti s léčenými (chirurgicky vyříznutými nebo ozářenými) se stabilními metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud léčba trvala alespoň 4 týdny před zahájením léčby studovaným lékem a základní CT mozku s kontrastem nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) do 2 týdnů od zahájení studovaný lék je negativní na nové mozkové metastázy. Pacienti se stabilními metastázami v mozku nesmí vyžadovat léčbu kortikosteroidy.

3. Léčba radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo imunoterapií během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C). Omezené předchozí paliativní záření může být přípustné nejméně 2 týdny před C1D1 se souhlasem Medical Monitor.

   4.3.2. Pacienti s diagnózou difuzní vnitřní pontinský gliom nebo difuzní gliom střední linie

4. Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány, což je definováno jako žádné zvýšení frekvence záchvatů v předchozích 7 dnech.

   1. Antikonvulziva by měla být používána podle klinické indikace.
   2. Použití antikonvulziv indukujících enzymy není povoleno.
5. Pacienti s léčenými (chirurgicky vyříznutými nebo ozářenými) se stabilními metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud léčba probíhala alespoň 8 až 12 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem a základní CT mozku s kontrastem nebo MRI do 2 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem je negativní na nové mozkové metastázy. Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou vhodní.

4.3.3. Všichni pacienti 6. Mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. významné poruchy srdečního převodu, nekontrolovanou hypertenzi, infarkt myokardu, srdeční arytmii nebo nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání 3. nebo vyššího stupně New York Heart Association, závažnou srdeční arytmii vyžadující léčbu, 2. nebo větší periferní vaskulární onemocnění nebo anamnéza cerebrovaskulární příhody [CVA]) do 6 měsíců od zařazení.

7. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné.

1. Screeningový interval QTcF >480 ms je vyloučen. V případě, že jeden QTcF je >480 ms, pacient se může zapsat, pokud je průměrný QTcF pro 3 EKG <480 ms.
2. U pacientů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS >120 ms) lze se souhlasem sponzora použít místo QTcF interval JTc. JTc musí být <340 ms, pokud je místo QTcF použito JTc.

3. Pacienti s intraventrikulárním zpožděním v důsledku blokády levého raménka raménka jsou vyloučeni.

   Poznámka: Pokud je JTc normální, může se zapsat prodloužení QTcF v důsledku kardiostimulátoru. 8. Prodělal větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 4 týdnů před 1. dnem.

   9. Máte aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.

   10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít "negativní" těhotenský test v séru do 1 týdne před léčbou.

A. Ženy, které nejsou OCBP, jsou definovány jako: i. Postmenopauza s > 1 rokem od poslední menstruace a:

1. Pokud je <65 let, folikuly stimulující hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Pokud je ≥ 65 let a není na hormonální substituční terapii (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
3. Pokud je ≥65 let a užíváte HRT, požadavek na FSH se nevztahuje. Ženám po menopauze bude HRT povolena, pokud byla HRT stabilní po dobu ≥ 6 měsíců před podáním studovaného léku (léků).
4. Písemná lékařská dokumentace o sterilizaci (např. hysterektomie, dvojitá ooforektomie, bilaterální salpingektomie) s postupem provedeným ≥ 6 měsíců před dávkováním studovaného léku (léků).

Poznámka: Podvázání vejcovodů se nepovažuje za formu trvalé sterilizace. 11. Pacienti nemusí mít žádnou nevyřešenou toxicitu > 1. stupně z předchozí protinádorové léčby, kromě stabilních chronických toxicit, u kterých se neočekává, že vymizí (tj. periferní neuropatie, alopecie atd.). Pacienti, kteří mají trvalou potřebu substituční terapie štítné žlázy z předchozí expozice inhibitoru kontrolního bodu, ale kteří jsou klinicky euthyroidní, jsou povoleni.

12. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v tomto protokolu.

13. Současné aktivní onemocnění jater z jakékoli příčiny, včetně hepatitidy A (pozitivní imunoglobulin M viru hepatitidy A), hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV]) nebo hepatitidy C (pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C [HCV], potvrzeno HCV ribonukleovou kyselinou). Pacienti s HCV s nedetekovatelným virem po léčbě jsou způsobilí. Pacienti s předchozí anamnézou HBV jsou způsobilí, pokud je kvantitativní polymerázová řetězová reakce (PCR) pro HBV DNA negativní. Všimněte si, že zvýšené hladiny biotinu mohou interferovat s virovým sérologickým testováním.

14. Trpíte závažným nezhoubným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru mohlo ohrozit cíle protokolu.

15. Pacienti, kteří v současné době dostávají jakoukoli jinou hodnocenou látku nebo kteří dostali hodnocenou látku během posledních 28 dnů, s výjimkou jakéhokoli pacienta, který se účastnil studie AMXT1501-101A.

16. Známé GI onemocnění nebo postup, který by mohl interferovat s absorpcí studovaného léčiva, včetně neschopnosti spolknout celé tobolky nebo stavů, které mohou interferovat s absorpcí. V případě jakýchkoli dotazů týkajících se tohoto vylučovacího kritéria je třeba kontaktovat Medical Monitor.

17. Pacienti, kteří vykazovali alergické reakce na podobnou strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci.

18. Použití agonistů / antagonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) není povoleno.

19. Užívání biotinu (tj. vitamínu B7) nebo doplňků obsahujících biotin vyšší než denní adekvátní příjem 30 µg (NIH-ODS 2020; část 5.9.2.1).

Poznámka: Pacienti, kteří přejdou z vysoké dávky na dávku ≤30 µg/den, mají nárok na zařazení do studie.

20. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo HIV-2. Výjimka: Vhodné jsou pacienti s dobře kontrolovaným HIV (např. CD4 >350/mm3 a nedetekovatelnou virovou náloží).