Oral AMXT 1501 Dicaprate em combinação com IV DFMO

4.2. Critérios de inclusão Os pacientes serão elegíveis para participação no estudo somente se atenderem a TODOS os critérios de inclusão aplicáveis ​​ao seu diagnóstico.

4.2.1. Pacientes diagnosticados com tumor(es) sólido(s) avançado(s)

1. Entenda e assine o formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB e esteja disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo. Consulte a Seção 9.4 para obter informações adicionais sobre consentimento informado.

2. Diagnosticado com tumor sólido irressecável, localmente avançado ou metastático para o qual nenhuma terapia padrão é reconhecida ou para a qual a terapia padrão falhou. Os tipos de tumor planejados para avaliação incluem:

   • Câncer de ovário resistente à platina* (incluindo - câncer peritoneal primário e câncer de trompa de Falópio)

   • Câncer de mama
   • Câncer Papilífero de Tireóide
   • Câncer de cabeça e pescoço
   • Câncer de intestino
   • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
   • Mesotelioma: Pleural e peritoneal
   • Esofágico
   • Câncer do endométrio
   • Cervical
   • Melanoma

   • Câncer colorretal (cólon, reto)

     • A resistência à platina é definida como uma doença que pode ter respondido a um regime quimioterápico contendo platina, mas há documentação de recorrência demonstrada dentro de 6 meses após a conclusão desse regime contendo platina. A doença progressiva do câncer de ovário epitelial (EOC) após a terapia à base de platina pode ser documentada por exame físico, tomografia computadorizada (TC) ou uma duplicação dos níveis de antígeno de câncer 125 (CA-125) de 1) limite superior do normal ( ULN) ou 2) valor nadir mais recente (de acordo com os critérios de Rustin [Rustin et al., 2011]). Para CA-125 ser usado como critério para doença progressiva, o nadir do nível de CA-125 deve estar acima do LSN. Além disso, o nível nadir do CA-125 deve ter sido confirmado por uma segunda medição pelo menos 1 semana após a medição inicial.
3. Deve ter mais de 18 anos de idade.
4. Doença documentada histológica ou citologicamente.
5. Tem doença avaliável ou mensurável pelos critérios RECIST v1.1 ou mRECIST.
6. Forneça tecido tumoral de biópsia feita durante o período de triagem.

7. Status de desempenho de 0 ou 1 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Pacientes diagnosticados com glioma pontino intrínseco difuso ou glioma difuso de linha média (devem também atender a outros critérios geralmente observados, conforme observado no protocolo.

8. Para pacientes <18 anos de idade, os pais ou responsáveis ​​legais devem entender e assinar o formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo IRB. O paciente, se capaz, deve entender e assinar o consentimento aprovado pelo IRB (consentimento) e estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo.

   Para pacientes ≥18 anos de idade, o paciente deve entender e assinar o ICF aprovado pelo IRB e estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo.

   Consulte a Seção 9.4 para obter informações adicionais sobre consentimento informado.

9. Diagnosticado com DIPG ou DMG.

   uma. Qualquer sítio anatômico de origem é aceitável.

10. Deve ter ≥12 anos de idade e >40 kg de peso corporal.

11. Doença documentada radiologicamente.

    uma. Pacientes com DIPG ou DMG refratário ou progressivo, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso de pelo menos 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.

    b. Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendem aos critérios radiográficos ou não são considerados como DIPG ou DMG típicos serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como gliomas de alto grau (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, DMG mutante H3 K27M ).

12. Tem doença avaliável ou mensurável pelos critérios RANO ou RAPNO.
13. Forneça uma amostra de líquido cefalorraquidiano (LCR). Pacientes com lesões pontinas para os quais é feito um diagnóstico radiológico de DIPG, DMG ou gliomas de alto grau serão elegíveis sem uma amostra de LCR, embora a amostra de LCR seja fortemente encorajada.

14. Pontuação de desempenho:

    uma. Pacientes >16 anos de idade, pontuação de Karnofsky ≥50%. b. Pacientes ≥12 e ≤16 anos de idade, Lansky ≥50%. Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

15. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores:

    1. Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea anterior).
    2. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta.
    3. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
    4. Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de vacinação.
    5. Anticorpos monoclonais: >21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo e a toxicidade relacionada à terapia com anticorpos deve ser recuperada para Grau ≤1.
    6. Radioterapia: os pacientes devem ter recebido sua última fração de irradiação cranioespinhal ou focal no mínimo 8 a 12 semanas antes da inscrição.
    7. Transplante de células-tronco: os pacientes devem ter ≥3 meses desde o transplante autólogo de células-tronco. Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgãos sólidos não são elegíveis para o estudo.

    4.2.3. Todos os pacientes - Todos os pacientes devem atender a estes critérios de exclusão de inclusão para serem considerados elegíveis para o estudo:

16. O paciente é capaz de tomar medicamentos orais e deseja usar uma bomba de infusão caseira.

17. Deve ter medula óssea e função renal/hepática adequadas na triagem e nas visitas iniciais, definidas como:

    uma. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L sem suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial.

    b. Plaquetas ≥100×109/L, sem transfusão nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial.

    c. Hemoglobina ≥9 g/dL, sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial.

    d. Tempo de tromboplastina parcial ativada/tempo de tromboplastina parcial (aPTT/PTT) ≤1,5×LSN.

    e. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (se houver metástases hepáticas, então ≤ 5 × LSN é permitido).

    f. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN, (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida em quem ≤3 × LSN é permitido).

    A confirmação do diagnóstico de Gilbert requer valores elevados de bilirrubina não conjugada (indireta); hemograma completo normal nos últimos 12 meses, esfregaço de sangue e contagem de reticulócitos; aminotransferases e fosfatase alcalina normais nos últimos 12 meses.

    g. O paciente é clinicamente eutireoideo. h. Renal: Creatinina sérica <1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis séricos de creatinina >1,5×LSN.

    eu. Qualquer anormalidade laboratorial de Grau 3 ou superior deve ser discutida e aprovada pelo Monitor Médico antes da inscrição (mesmo que não seja considerada clinicamente significativa).

18. Malignidades secundárias ativas não serão permitidas, com exceção de:

    1. Carcinoma basocelular adequadamente tratado, CEC de pele ou câncer cervical in situ;
    2. Câncer de Estágio 1 adequadamente tratado, do qual o sujeito está atualmente em remissão e está em remissão por ≥2 anos;
    3. Câncer de próstata de baixo risco com escore de Gleason <7 e antígeno prostático específico <10 ng/mL, ou
    4. Qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por ≥3 anos.
19. Conformidade do paciente e proximidade geográfica (conforme determinado pelo Investigador Principal [PI]) para permitir o acompanhamento adequado.
20. Tanto os pacientes do sexo masculino quanto feminino devem estar dispostos a consentir o uso de contracepção altamente eficaz (consulte a Seção 5.7) antes da entrada no estudo, durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois.

4.3. Critérios de exclusão Os pacientes não serão elegíveis para participação no estudo se atenderem a QUALQUER um dos critérios de exclusão.

4.3.1. Pacientes diagnosticados com tumor(es) sólido(s) avançado(s)

1. Tem um distúrbio convulsivo em que >1 convulsão ocorreu no último ano.
2. Pacientes tratados (excisados ​​cirurgicamente ou irradiados) com metástases cerebrais estáveis ​​são elegíveis, desde que o tratamento tenha ocorrido pelo menos 4 semanas antes do início do medicamento do estudo e TC cerebral basal com contraste ou ressonância magnética (MRI) dentro de 2 semanas após o início do tratamento a droga do estudo é negativa para novas metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​não devem necessitar de terapia com corticosteroides.

3. Tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C). Radiação paliativa prévia limitada pode ser permitida não menos que 2 semanas antes de C1D1 com aprovação do Monitor Médico.

   4.3.2. Pacientes diagnosticados com glioma pontino intrínseco difuso ou glioma difuso de linha média

4. Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas, definidas como nenhum aumento na frequência de convulsões nos 7 dias anteriores.

   1. Anticonvulsivantes devem ser usados ​​conforme indicação clínica.
   2. Não é permitido o uso de anticonvulsivantes indutores enzimáticos.
5. Pacientes tratados (excisados ​​cirurgicamente ou irradiados) com metástases cerebrais estáveis ​​são elegíveis desde que o tratamento tenha ocorrido pelo menos 8 a 12 semanas antes do início do medicamento do estudo e TC cerebral basal com contraste ou ressonância magnética dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo seja negativo para novas metástases cerebrais. Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis.

4.3.3. Todos os pacientes 6. Têm doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, anormalidades significativas da condução cardíaca, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca ou angina instável, insuficiência cardíaca congestiva grau 3 ou superior da New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requer medicação, grau 2 ou doença vascular periférica maior ou história de acidente vascular cerebral [AVC]) dentro de 6 meses após a inscrição.

7. História ou presença de um ECG anormal que, na opinião do investigador, seja clinicamente significativo.

1. O intervalo QTcF de triagem >480 ms está excluído. No caso de um único QTcF ser >480 ms, o paciente pode se inscrever se o QTcF médio para os 3 ECGs for <480 ms.
2. Para pacientes com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS >120 ms), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTcF com a aprovação do Patrocinador. O JTc deve ser <340 ms se o JTc for usado no lugar do QTcF.

3. Pacientes com atraso intraventricular devido a um bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.

   Observação: o prolongamento do QTcF devido ao marcapasso pode ocorrer se o JTc estiver normal. 8. Teve cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do Dia 1.

   9. Têm infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas que requerem terapia sistêmica.

   10. Mulheres grávidas ou lactantes. NOTA: As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico "negativo" dentro de 1 semana antes do tratamento.

uma. Mulheres não OCBP são definidas como: i. Pós-menopausa com >1 ano desde a última menstruação e:

1. Se <65 anos, hormônio folículo-estimulante (FSH) >40 mIU/mL.
2. Se ≥65 anos e não estiver em terapia de reposição hormonal (TRH), FSH >30 mIU/mL.
3. Se ≥65 anos de idade e em HRT, o requisito de FSH não é aplicável. Mulheres pós-menopáusicas em TRH serão permitidas se a TRH estiver estável por ≥6 meses antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo.
4. Documentação médica escrita de esterilização (por exemplo, histerectomia, ooforectomia dupla, salpingectomia bilateral) com o procedimento realizado ≥6 meses antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo.

Nota: A laqueadura tubária não é considerada uma forma de esterilização permanente. 11. Os pacientes podem não ter nenhuma toxicidade não resolvida > Grau 1 de terapia anticancerígena anterior, exceto para toxicidades crônicas estáveis ​​que não devem ser resolvidas (ou seja, neuropatia periférica, alopecia, etc.). Pacientes que têm uma necessidade contínua de terapia de reposição da tireoide devido à exposição anterior a um inibidor de checkpoint, mas que são clinicamente eutireoidianos, são permitidos.

12. Relutar ou não poder cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.

13. Doença hepática ativa atual de qualquer causa, incluindo hepatite A (imunoglobulina M do vírus da hepatite A positiva), hepatite B (antigénio de superfície do vírus da hepatite B [HBV] positivo) ou hepatite C (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] positivo, confirmado pelo ácido ribonucléico do HCV). Pacientes com HCV com vírus indetectável após o tratamento são elegíveis. Pacientes com história prévia de HBV são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) para DNA de HBV for negativa. Observe que níveis elevados de biotina podem interferir no teste de sorologia viral.

14. Ter uma doença não maligna grave que, na opinião do Investigador ou do Monitor Médico, possa comprometer os objetivos do protocolo.

15. Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam um agente experimental nos últimos 28 dias, com exceção de qualquer paciente que tenha participado do Estudo AMXT1501-101A.

16. Doença ou procedimento gastrointestinal conhecido que possa interferir na absorção do medicamento em estudo, incluindo incapacidade de engolir cápsulas inteiras ou condições que possam interferir na absorção. O Monitor Médico deve ser contatado para qualquer dúvida sobre este critério de exclusão.

17. Pacientes que apresentaram reações alérgicas a um composto estrutural semelhante, agente biológico ou formulação.

18. O uso de agonistas/antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) não é permitido.

19. Uso de biotina (ou seja, vitamina B7) ou suplementos contendo biotina acima da ingestão diária adequada de 30 µg (NIH-ODS 2020; Seção 5.9.2.1).

Observação: os pacientes que mudam de uma dose alta para uma dose ≤30 µg/dia são elegíveis para entrar no estudo.

20. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 ou HIV-2. Exceção: Pacientes com HIV bem controlado (por exemplo, CD4 >350/mm3 e carga viral indetectável) são elegíveis.