Oral AMXT 1501 Dicaprate en association avec IV DFMO

4.2. Critères d'inclusion Les patients ne seront éligibles pour participer à l'étude que s'ils répondent à TOUS les critères d'inclusion applicables à leur diagnostic.

4.2.1. Patients ayant reçu un diagnostic de tumeur(s) solide(s) avancée(s)

1. Comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB et être prêt à se conformer à toutes les procédures de l'étude. Reportez-vous à la section 9.4 pour plus d'informations sur le consentement éclairé.

2. Diagnostiqué avec une tumeur solide non résécable, localement avancée ou métastatique pour laquelle aucun traitement standard n'est reconnu ou pour lequel le traitement standard a échoué. Les types de tumeurs prévus pour l'évaluation comprennent :

   • Cancer de l'ovaire résistant au platine* (y compris - cancer péritonéal primitif et cancer des trompes de Fallope)

   • Cancer du sein
   • Cancer papillaire de la thyroïde
   • Cancer de la tête et du cou
   • Cancer de l'estomac
   • Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
   • Mésothéliome : Pleural et péritonéal
   • Oesophagien
   • Cancer de l'endomètre
   • Cervical
   • Mélanome

   • Cancers colorectaux (colon, rectal)

     • La résistance au platine est définie comme une maladie qui peut avoir répondu à un régime de chimiothérapie contenant du platine, mais il existe une documentation de récidive démontrée dans les 6 mois suivant la fin de ce régime contenant du platine. La maladie progressive du cancer épithélial de l'ovaire (COE) après un traitement à base de platine peut être documentée par un examen physique, une tomodensitométrie (TDM) ou un doublement des niveaux d'antigène cancéreux 125 (CA-125) à partir de 1) la limite supérieure de la normale ( LSN) ou 2) valeur nadir la plus récente (selon les critères de Rustin [Rustin et al., 2011]). Pour que le CA-125 soit utilisé comme critère de progression de la maladie, le nadir du CA-125 doit avoir été supérieur à la LSN. De plus, le niveau du nadir CA-125 doit avoir été confirmé par une deuxième mesure au moins 1 semaine après la mesure initiale.
3. Doit être âgé de plus de 18 ans.
4. Maladie documentée histologiquement ou cytologiquement.
5. A une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou mRECIST.
6. Fournir du tissu tumoral provenant d'une biopsie prise pendant la période de dépistage.

7. Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

   4.2.2. Patients diagnostiqués avec un gliome pontin intrinsèque diffus ou un gliome diffus de la ligne médiane (doivent également répondre à d'autres critères généralement notés, comme indiqué dans le protocole.

8. Pour les patients de moins de 18 ans, les parents ou les tuteurs légaux doivent comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit et approuvé par l'IRB. Le patient, s'il en est capable, doit comprendre et signer le consentement approuvé par l'IRB (assentiment) et être disposé à se conformer à toutes les procédures de l'étude.

   Pour les patients âgés de ≥ 18 ans, le patient doit comprendre et signer un ICF écrit approuvé par l'IRB et être disposé à se conformer à toutes les procédures de l'étude.

   Reportez-vous à la section 9.4 pour plus d'informations sur le consentement éclairé.

9. Diagnostiqué avec DIPG ou DMG.

   un. Tout site anatomique d'origine est acceptable.

10. Doit avoir ≥ 12 ans et > 40 kg de poids corporel.

11. Maladie documentée radiologiquement.

    un. Les patients atteints de DIPG ou DMG réfractaires ou progressifs, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse d'au moins 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.

    b. Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas aux critères radiographiques ou ne sont pas considérés comme des DIPG ou DMG typiques seront éligibles si les tumeurs ont été biopsiées et se sont révélées être des gliomes de haut grade (tels que l'astrocytome anaplasique, le glioblastome, le DMG mutant H3 K27M ).

12. A une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RANO ou RAPNO.
13. Fournir un échantillon de liquide céphalo-rachidien (LCR). Les patients présentant des lésions pontiques pour lesquels un diagnostic radiologique de DIPG, DMG ou de gliomes de haut grade est posé seront éligibles sans échantillon de LCR, bien que l'échantillon de LCR soit fortement encouragé.

14. Note de performances :

    un. Patients > 16 ans, score de Karnofsky ≥ 50 %. b. Patients ≥12 et ≤16 ans, Lansky ≥50 %. Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

15. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures :

    1. Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).
    2. Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par exemple, Neulasta) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action brève.
    3. Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
    4. Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type de vaccination.
    5. Anticorps monoclonaux : > 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps et la toxicité liée à la thérapie par anticorps doit être récupérée à un grade ≤ 1.
    6. Radiothérapie : les patients doivent avoir subi leur dernière fraction d'irradiation craniospinale ou focale au moins 8 à 12 semaines avant l'inscription.
    7. Greffe de cellules souches : les patients doivent être âgés de ≥ 3 mois depuis la greffe de cellules souches autologues. Les patients qui ont reçu une greffe allogénique de cellules souches ou une greffe d'organe solide ne sont pas éligibles pour l'étude.

    4.2.3. Tous les patients - Tous les patients doivent répondre à ces critères d'exclusion d'inclusion pour être considérés comme éligibles à l'étude :

16. Le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale et souhaite utiliser une pompe à perfusion à domicile.

17. Doit avoir une moelle osseuse et une fonction rénale/hépatique adéquates lors des visites de dépistage et de référence, définies comme :

    un. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire.

    b. Plaquette ≥100×109/L, sans transfusion dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire.

    c. Hémoglobine ≥ 9 g/dL, sans soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire.

    ré. Temps de thromboplastine partielle activé/temps de thromboplastine partielle (aPTT/PTT) ≤ 1,5 × LSN.

    e. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 × LSN est autorisé).

    F. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu chez qui ≤ 3 × LSN est autorisé).

    La confirmation du diagnostic de Gilbert nécessite des valeurs élevées de bilirubine non conjuguée (indirecte) ; numération globulaire complète normale au cours des 12 derniers mois, frottis sanguin et numération des réticulocytes ; aminotransférases et phosphatases alcalines normales au cours des 12 derniers mois.

    g. Le patient est cliniquement euthyroïdien. h. Rénal : Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients avec des taux de créatinine sérique > 1,5 × LSN.

    je. Toute anomalie de laboratoire de grade 3 ou plus doit être discutée et approuvée par le moniteur médical avant l'inscription (même si elle n'est pas considérée comme cliniquement significative).

18. Les tumeurs malignes secondaires actives ne seront pas autorisées, à l'exception de :

    1. Carcinome basocellulaire, SCC de la peau ou cancer du col de l'utérus in situ correctement traité ;
    2. Cancer de stade 1 traité de manière adéquate pour lequel le sujet est actuellement en rémission et en rémission depuis ≥ 2 ans ;
    3. Cancer de la prostate à faible risque avec un score de Gleason < 7 et un antigène spécifique de la prostate < 10 ng/mL, ou
    4. Tout autre cancer dont le patient est indemne depuis ≥ 3 ans.
19. Observance du patient et proximité géographique (telle que déterminée par le chercheur principal [PI]) pour permettre un suivi adéquat.
20. Les patients masculins et féminins doivent être prêts à consentir à l'utilisation d'une contraception hautement efficace (voir la section 5.7) avant l'entrée à l'étude, pendant le traitement et au moins 3 mois après.

4.3. Critères d'exclusion Les patients ne seront pas éligibles pour participer à l'étude s'ils répondent à l'UN des critères d'exclusion.

4.3.1. Patients ayant reçu un diagnostic de tumeur(s) solide(s) avancée(s)

1. Avoir un trouble convulsif où > 1 crise a eu lieu au cours de la dernière année.
2. Les patients traités (excisés chirurgicalement ou irradiés) avec des métastases cérébrales stables sont éligibles tant que le traitement a eu lieu au moins 4 semaines avant le début du médicament à l'étude et la TDM cérébrale de base avec contraste ou imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude est négatif pour les nouvelles métastases cérébrales. Les patients présentant des métastases cérébrales stables ne doivent pas nécessiter de traitement par corticostéroïdes.

3. Traitement par radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C). Une radiothérapie palliative préalable limitée peut être autorisée au moins 2 semaines avant C1D1 avec l'approbation du moniteur médical.

   4.3.2. Patients diagnostiqués avec un gliome pontique intrinsèque diffus ou un gliome diffus de la ligne médiane

4. Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés si les crises sont bien contrôlées, définies comme aucune augmentation de la fréquence des crises au cours des 7 jours précédents.

   1. Les anticonvulsivants doivent être utilisés selon les indications cliniques.
   2. L'utilisation d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques n'est pas autorisée.
5. Les patients traités (excisés chirurgicalement ou irradiés) avec des métastases cérébrales stables sont éligibles tant que le traitement a duré au moins 8 à 12 semaines avant le début du médicament à l'étude et que la TDM cérébrale de base avec contraste ou IRM dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude est négatif pour les nouvelles métastases cérébrales. Les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles.

4.3.3. Tous les patients 6. Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, des anomalies importantes de la conduction cardiaque, une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde, une arythmie cardiaque ou un angor instable, une insuffisance cardiaque congestive de grade 3 ou plus de la New York Heart Association, une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, un grade 2 ou une maladie vasculaire périphérique plus importante ou des antécédents d'accident vasculaire cérébral [AVC]) dans les 6 mois suivant l'inscription.

7. Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif.

1. L'intervalle QTcF de dépistage > 480 ms est exclu. Dans le cas où un seul QTcF est > 480 ms, le patient peut s'inscrire si le QTcF moyen pour les 3 ECG est < 480 ms.
2. Pour les patients présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS> 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTcF avec l'approbation du promoteur. Le JTc doit être <340 ms si JTc est utilisé à la place du QTcF.

3. Les patients présentant un retard intraventriculaire dû à un bloc de branche gauche sont exclus.

   Remarque : L'allongement du QTcF dû au stimulateur cardiaque peut s'inscrire si le JTc est normal. 8. A subi une intervention chirurgicale majeure, autre qu'une intervention chirurgicale diagnostique, dans les 4 semaines précédant le jour 1.

   9. Avoir des infections bactériennes, virales ou fongiques actives nécessitant un traitement systémique.

   10. Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique « négatif » dans la semaine précédant le traitement.

un. Les femmes non OCBP sont définies comme suit : i. Postménopause avec > 1 an depuis les dernières règles et :

1. Si < 65 ans, hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
2. Si ≥ 65 ans et non sous traitement hormonal substitutif (THS), FSH > 30 mUI/mL.
3. Si ≥ 65 ans et sous THS, l'exigence FSH n'est pas applicable. Les femmes ménopausées sous THS seront autorisées si le THS est stable depuis ≥ 6 mois avant l'administration du ou des médicaments à l'étude.
4. Documentation médicale écrite de la stérilisation (par exemple, hystérectomie, double ovariectomie, salpingectomie bilatérale) avec la procédure effectuée ≥ 6 mois avant l'administration du ou des médicaments à l'étude.

Remarque : La ligature des trompes n'est pas considérée comme une forme de stérilisation permanente. 11. Les patients peuvent ne présenter aucune toxicité non résolue > Grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception des toxicités chroniques stables qui ne devraient pas disparaître (c'est-à-dire, neuropathie périphérique, alopécie, etc.). Les patients qui ont besoin d'une thérapie de remplacement de la thyroïde en raison d'une exposition antérieure à un inhibiteur de point de contrôle, mais qui sont cliniquement euthyroïdiens, sont autorisés.

12. Avoir une réticence ou une incapacité à se conformer aux procédures requises dans ce protocole.

13. Maladie hépatique active actuelle quelle qu'en soit la cause, y compris l'hépatite A (virus de l'hépatite A, immunoglobuline M positive), l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] positif) ou l'hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC] anticorps positif, confirmé par l'acide ribonucléique du VHC). Les patients atteints du VHC avec un virus indétectable après le traitement sont éligibles. Les patients ayant des antécédents de VHB sont éligibles si la réaction quantitative en chaîne par polymérase (PCR) pour l'ADN du VHB est négative. Notez que des niveaux élevés de biotine peuvent interférer avec les tests de sérologie virale.

14. Avoir une maladie grave non maligne qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, pourrait compromettre les objectifs du protocole.

15. Patients qui reçoivent actuellement tout autre agent expérimental ou qui ont reçu un agent expérimental au cours des 28 derniers jours, à l'exception de tout patient ayant participé à l'étude AMXT1501-101A.

16. Maladie gastro-intestinale connue ou procédure pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude, y compris l'incapacité d'avaler des capsules entières ou des conditions pouvant interférer avec l'absorption. Le Moniteur médical doit être contacté pour toute question relative à ce critère d'exclusion.

17. Patients ayant présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation similaire.

18. L'utilisation d'agonistes/antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) n'est pas autorisée.

19. Utilisation de biotine (c.-à-d. vitamine B7) ou de suppléments contenant de la biotine supérieure à l'apport quotidien adéquat de 30 µg (NIH-ODS 2020 ; section 5.9.2.1).

Remarque : Les patients qui passent d'une dose élevée à une dose ≤ 30 µg/jour sont éligibles pour participer à l'étude.

20. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 ou VIH-2. Exception : les patients dont le VIH est bien contrôlé (par exemple, CD4 > 350/mm3 et charge virale indétectable) sont éligibles.