Oral AMXT 1501 Dicaprate en combinación con IV DFMO

4.2. Criterios de inclusión Los pacientes serán elegibles para participar en el estudio solo si cumplen con TODOS los criterios de inclusión aplicables a su diagnóstico.

4.2.1. Pacientes diagnosticados con tumor(es) sólido(s) avanzado(s)

1. Comprender y firmar el formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio. Consulte la Sección 9.4 para obtener información adicional sobre el consentimiento informado.

2. Diagnosticado con un tumor sólido no resecable, localmente avanzado o metastásico para el cual no se reconoce una terapia estándar o para el cual la terapia estándar ha fallado. Los tipos de tumores planificados para la evaluación incluyen:

   • Cáncer de ovario resistente al platino* (incluidos: cáncer peritoneal primario y cáncer de las trompas de Falopio)

   • Cáncer de mama
   • Cáncer papilar de tiroides
   • Cáncer de cabeza y cuello
   • Cáncer gástrico
   • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)
   • Mesotelioma: pleural y peritoneal
   • esofágico
   • Cáncer endometrial
   • Cervical
   • Melanoma

   • Cánceres colorrectales (colon, recto)

     • La resistencia al platino se define como una enfermedad que puede haber respondido a un régimen de quimioterapia que contiene platino, pero existe documentación de recurrencia demostrada dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de ese régimen que contiene platino. La enfermedad progresiva del cáncer de ovario epitelial (COE) después de la terapia basada en platino se puede documentar mediante un examen físico, tomografías computarizadas (TC) o una duplicación de los niveles del antígeno canceroso 125 (CA-125) desde 1) el límite superior normal ( ULN) o 2) valor nadir más reciente (según los criterios de Rustin [Rustin et al., 2011]). Para que CA-125 se utilice como criterio de enfermedad progresiva, el nadir del nivel de CA-125 debe haber estado por encima del LSN. Además, el nivel nadir de CA-125 debe haber sido confirmado por una segunda medición al menos 1 semana después de la medición inicial.
3. Debe ser mayor de 18 años.
4. Enfermedad documentada histológica o citológicamente.
5. Tiene una enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST v1.1 o mRECIST.
6. Proporcione tejido tumoral de una biopsia tomada durante el período de selección.

7. Estado funcional de 0 o 1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

   4.2.2. Pacientes diagnosticados con glioma pontino intrínseco difuso o glioma de línea media difuso (también deben cumplir con otros criterios generales señalados en el protocolo.

8. Para los pacientes menores de 18 años, los padres o tutores legales deben comprender y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) aprobado por el IRB. El paciente, si puede, debe comprender y firmar el consentimiento (asentimiento) aprobado por el IRB y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.

   Para pacientes ≥18 años de edad, el paciente debe comprender y firmar un ICF aprobado por el IRB por escrito y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.

   Consulte la Sección 9.4 para obtener información adicional sobre el consentimiento informado.

9. Diagnosticado con DIPG o DMG.

   una. Cualquier sitio anatómico de origen es aceptable.

10. Debe tener ≥12 años de edad y >40 kg de peso corporal.

11. Enfermedad documentada radiológicamente.

    una. Los pacientes con DIPG o DMG refractarios o progresivos, definidos como tumores con epicentro pontino y compromiso difuso de al menos 2/3 de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica.

    b. Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplen con los criterios radiográficos o que no se consideran DIPG o DMG típicos serán elegibles si los tumores han sido sometidos a una biopsia y se ha demostrado que son gliomas de alto grado (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, DMG mutante H3 K27M). ).

12. Tiene enfermedad evaluable o medible por criterios RANO o RAPNO.
13. Proporcionar una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR). Los pacientes con lesiones pontinas para los que se haya realizado un diagnóstico radiológico de DIPG, DMG o gliomas de alto grado serán elegibles sin una muestra de LCR, aunque se recomienda encarecidamente la muestra de LCR.

14. Puntuación de rendimiento:

    una. Pacientes >16 años de edad, puntuación de Karnofsky ≥50%. b. Pacientes ≥12 y ≤16 años, Lansky ≥50%. Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

15. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior:

    1. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si antes había recibido nitrosourea).
    2. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.
    3. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
    4. Inmunoterapia: Al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de vacunación.
    5. Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido >21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo y la toxicidad relacionada con la terapia con anticuerpos debe recuperarse a Grado ≤1.
    6. Radioterapia: los pacientes deben haber recibido su última fracción de irradiación craneoespinal o focal un mínimo de 8 a 12 semanas antes de la inscripción.
    7. Trasplante de células madre: los pacientes deben tener ≥3 meses desde el trasplante autólogo de células madre. Los pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre o un trasplante de órganos sólidos no son elegibles para el estudio.

    4.2.3. Todos los pacientes: todos los pacientes deben cumplir con estos criterios de inclusión y exclusión para ser considerados elegibles para el estudio:

16. El paciente puede tomar medicamentos orales y está dispuesto a usar una bomba de infusión en el hogar.

17. Debe tener una función renal/hepática y de médula ósea adecuada en las visitas de selección y de referencia, definidas como:

    una. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio.

    b. Plaquetas ≥100×109/L, sin transfusión dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio.

    C. Hemoglobina ≥9 g/dL, sin soporte transfusional dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio.

    d. Tiempo de tromboplastina parcial activado/tiempo de tromboplastina parcial (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    mi. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5 × LSN).

    F. Bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido en los que se permite ≤3×LSN).

    La confirmación del diagnóstico de Gilbert requiere valores elevados de bilirrubina no conjugada (indirecta); hemograma completo en los últimos 12 meses, frotis de sangre y recuento de reticulocitos normales; Aminotransferasas y fosfatasa alcalina normales en los últimos 12 meses.

    gramo. El paciente es clínicamente eutiroideo. H. Renal: creatinina sérica <1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina sérica >1,5×LSN.

    i. Cualquier anormalidad de laboratorio de grado 3 o superior debe ser discutida y aprobada por el monitor médico antes de la inscripción (incluso si no se considera clínicamente significativa).

18. No se permitirán neoplasias malignas secundarias activas, con excepción de:

    1. Carcinoma de células basales, SCC de la piel o cáncer de cuello uterino in situ adecuadamente tratados;
    2. Cáncer en etapa 1 tratado adecuadamente del cual el sujeto se encuentra actualmente en remisión y ha estado en remisión durante ≥2 años;
    3. Cáncer de próstata de bajo riesgo con puntaje de Gleason <7 y antígeno prostático específico <10 ng/mL, o
    4. Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥3 años.
19. Cumplimiento del paciente y proximidad geográfica (según lo determine el investigador principal [PI]) para permitir un seguimiento adecuado.
20. Tanto los pacientes masculinos como femeninos deben estar dispuestos a dar su consentimiento para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte la Sección 5.7) antes de ingresar al estudio, durante el tratamiento y al menos 3 meses después.

4.3. Criterios de exclusión Los pacientes no serán elegibles para participar en el estudio si cumplen CUALQUIERA de los criterios de exclusión.

4.3.1. Pacientes diagnosticados con tumor(es) sólido(s) avanzado(s)

1. Tiene un trastorno convulsivo en el que ha ocurrido >1 convulsión en el último año.
2. Los pacientes con metástasis cerebrales estables tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) son elegibles siempre que el tratamiento se haya realizado al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y una TC cerebral inicial con contraste o resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento. el fármaco del estudio es negativo para nuevas metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales estables no deben requerir terapia con corticosteroides.

3. Tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). La radiación paliativa previa limitada puede ser permisible no menos de 2 semanas antes de C1D1 con la aprobación del Monitor Médico.

   4.3.2. Pacientes diagnosticados con glioma pontino intrínseco difuso o glioma medio difuso

4. Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas, definidas como ningún aumento en la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores.

   1. Los anticonvulsivos deben usarse según indicación clínica.
   2. No se permite el uso de anticonvulsivos inductores de enzimas.
5. Los pacientes con metástasis cerebrales estables tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) son elegibles siempre que el tratamiento haya sido de al menos 8 a 12 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y la TC cerebral inicial con contraste o la IRM dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio sea negativo para nuevas metástasis cerebrales. Los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles.

4.3.3. Todos los pacientes 6. Tienen una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., anomalías significativas de la conducción cardíaca, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, arritmia cardíaca o angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, grado 2 o mayor). enfermedad vascular periférica mayor o antecedentes de accidente cerebrovascular [CVA]) dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.

7. Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del Investigador, sea clínicamente significativo.

1. Se excluye el intervalo QTcF de detección >480 ms. En el caso de que un único QTcF sea >480 ms, el paciente podrá inscribirse si el QTcF medio de los 3 ECG es <480 ms.
2. Para pacientes con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS >120 ms), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTcF con la aprobación del Patrocinador. El JTc debe ser <340 ms si se utiliza JTc en lugar de QTcF.

3. Se excluyen los pacientes con retraso intraventricular debido a un bloqueo de rama izquierda del haz de His.

   Nota: la prolongación de QTcF debido a un marcapasos puede inscribirse si el JTc es normal. 8. Se sometió a una cirugía mayor, que no sea una cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.

   9. Tiene infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas que requieren terapia sistémica.

   10. Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero "negativa" dentro de la semana anterior al tratamiento.

una. Las mujeres que no son OCBP se definen como: i. Posmenopáusicas con >1 año desde la última menstruación y:

1. Si tiene menos de 65 años, hormona foliculoestimulante (FSH) >40 mUI/mL.
2. Si tiene ≥65 años y no está en terapia de reemplazo hormonal (TRH), FSH >30 mIU/mL.
3. Si tiene ≥65 años y está en TRH, el requisito de FSH no es aplicable. Se permitirán mujeres posmenopáusicas en TRH si la TRH se ha mantenido estable durante ≥6 meses antes de la dosificación de los fármacos del estudio.
4. Documentación médica escrita de haber sido esterilizado (p. ej., histerectomía, ovariectomía doble, salpingectomía bilateral) con el procedimiento realizado ≥6 meses antes de la dosificación del fármaco del estudio.

Nota: La ligadura de trompas no se considera una forma de esterilización permanente. 11 Es posible que los pacientes no tengan ninguna toxicidad no resuelta > Grado 1 de la terapia anticancerígena anterior, excepto las toxicidades crónicas estables que no se espera que se resuelvan (es decir, neuropatía periférica, alopecia, etc.). Se permiten pacientes que tienen un requerimiento continuo de terapia de reemplazo de tiroides por exposición previa a un inhibidor de punto de control pero que son clínicamente eutiroideos.

12. Tener falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.

13. Enfermedad hepática activa actual por cualquier causa, incluida la hepatitis A (positivo para inmunoglobulina M del virus de la hepatitis A), hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB]) o hepatitis C (positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC], confirmado por el ácido ribonucleico del VHC). Los pacientes con VHC con virus indetectable después del tratamiento son elegibles. Los pacientes con antecedentes de VHB son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para el ADN del VHB es negativa. Tenga en cuenta que los niveles elevados de biotina pueden interferir con las pruebas de serología viral.

14. Tener una enfermedad grave no maligna que, a juicio del Investigador o del Monitor Médico, pueda comprometer los objetivos del protocolo.

15. Pacientes que estén recibiendo actualmente cualquier otro agente en investigación o que hayan recibido un agente en investigación en los últimos 28 días, con la excepción de cualquier paciente que haya participado en el Estudio AMXT1501-101A.

16. Enfermedad o procedimiento GI conocido que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio, incluida la incapacidad para tragar cápsulas enteras o condiciones que puedan interferir con la absorción. Se debe contactar al Monitor Médico para cualquier pregunta relacionada con este criterio de exclusión.

17. Pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas a un compuesto estructural, agente biológico o formulación similar.

18. No se permite el uso de agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).

19. Uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina por encima de la ingesta diaria adecuada de 30 µg (NIH-ODS 2020; Sección 5.9.2.1).

Nota: Los pacientes que cambian de una dosis alta a una dosis de ≤30 µg/día son elegibles para participar en el estudio.

20. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o VIH-2. Excepción: Los pacientes con VIH bien controlado (p. ej., CD4 >350/mm3 y carga viral indetectable) son elegibles.