Orale AMXT 1501 Dicaprate in combinazione con IV DFMO

4.2. Criteri di inclusione I pazienti saranno idonei per la partecipazione allo studio solo se soddisfano TUTTI i criteri di inclusione applicabili alla loro diagnosi.

4.2.1. Pazienti con diagnosi di tumore solido avanzato

1. Comprendere e firmare il modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB ed essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio. Fare riferimento alla Sezione 9.4 per ulteriori informazioni sul consenso informato.

2. - Diagnosi di tumore solido non resecabile, localmente avanzato o metastatico per il quale non è riconosciuta alcuna terapia standard o per il quale la terapia standard ha fallito. I tipi di tumore pianificati per la valutazione includono:

   • Carcinoma ovarico resistente al platino* (inclusi - carcinoma peritoneale primario e carcinoma delle tube di Falloppio)

   • Cancro al seno
   • Carcinoma papillare della tiroide
   • Tumore alla testa e al collo
   • Tumore gastrico
   • Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
   • Mesotelioma: pleurico e peritoneale
   • Esofageo
   • Tumore endometriale
   • Cervicale
   • Melanoma

   • Tumori colorettali (colon, retto)

     • La resistenza al platino è definita come una malattia che può aver risposto a un regime chemioterapico contenente platino, ma esiste documentazione di recidiva dimostrata entro 6 mesi dal completamento di tale regime contenente platino. La malattia progressiva del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) in seguito a terapia a base di platino può essere documentata mediante esame fisico, tomografia computerizzata (TC) o un raddoppio dei livelli dell'antigene tumorale 125 (CA-125) rispetto a 1) limite superiore del normale ( ULN) o 2) valore nadir più recente (secondo i criteri di Rustin [Rustin et al., 2011]). Affinché il CA-125 possa essere utilizzato come criterio per la progressione della malattia, il livello nadir del CA-125 deve essere stato superiore all'ULN. Inoltre, il livello nadir del CA-125 deve essere stato confermato da una seconda misurazione almeno 1 settimana dopo la misurazione iniziale.
3. Deve avere > 18 anni di età.
4. Malattia documentata istologicamente o citologicamente.
5. Ha una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 o mRECIST.
6. Fornire tessuto tumorale dalla biopsia prelevata durante il periodo di screening.

7. Performance status di 0 o 1 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

   4.2.2. Pazienti con diagnosi di glioma pontino intrinseco diffuso o glioma diffuso della linea mediana (devono anche soddisfare altri criteri generalmente indicati come indicato nel protocollo.

8. Per i pazienti di età inferiore ai 18 anni, i genitori o i tutori legali devono comprendere e firmare il modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'IRB. Il paziente, se in grado, deve comprendere e firmare il consenso (assenso) approvato dall'IRB ed essere disposto a rispettare tutte le procedure dello studio.

   Per i pazienti di età ≥18 anni, il paziente deve comprendere e firmare l'ICF approvato dall'IRB ed essere disposto a rispettare tutte le procedure dello studio.

   Fare riferimento alla Sezione 9.4 per ulteriori informazioni sul consenso informato.

9. Diagnosi di DIPG o DMG.

   un. Qualsiasi sito anatomico di origine è accettabile.

10. Deve avere ≥12 anni di età e >40 kg di peso corporeo.

11. Malattia radiologicamente documentata.

    un. Pazienti con DIPG o DMG refrattari o progressivi, definiti come tumori con epicentro pontino e interessamento diffuso di almeno 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.

    b. I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano i criteri radiografici o che non sono considerati tipici DIPG o DMG saranno idonei se i tumori sono stati sottoposti a biopsia e hanno dimostrato di essere gliomi di alto grado (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma, DMG mutante H3 K27M ).

12. Ha una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RANO o RAPNO.
13. Fornire un campione di liquido cerebrospinale (CSF). I pazienti con lesioni pontine per i quali viene effettuata una diagnosi radiologica di DIPG, DMG o gliomi di alto grado saranno idonei senza un campione di CSF, sebbene il campione di CSF sia fortemente incoraggiato.

14. Punteggio delle prestazioni:

    un. Pazienti di età >16 anni, punteggio di Karnofsky ≥50%. b. Pazienti di età ≥12 e ≤16 anni, Lansky ≥50%. Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

15. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali:

    1. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
    2. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione.
    3. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
    4. Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di vaccinazione.
    5. Anticorpi monoclonali: devono essere trascorsi >21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla terapia anticorpale deve essere riportata al Grado ≤1.
    6. Radioterapia: i pazienti devono aver ricevuto l'ultima frazione di irradiazione craniospinale o focale almeno 8-12 settimane prima dell'arruolamento.
    7. Trapianto di cellule staminali: i pazienti devono avere ≥3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali. I pazienti che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi non sono eleggibili per lo studio.

    4.2.3. Tutti i pazienti - Tutti i pazienti devono soddisfare questi criteri di esclusione di inclusione per essere considerati idonei per lo studio:

16. Il paziente è in grado di assumere farmaci per via orale e desidera utilizzare una pompa per infusione a casa.

17. Deve avere un midollo osseo e una funzionalità renale/epatica adeguati alle visite di screening e al basale, definiti come:

    un. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) nei 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio.

    b. Piastrine ≥100×109/L, senza trasfusione nei 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio.

    c. Emoglobina ≥9 g/dL, senza supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio.

    d. Tempo di tromboplastina parziale attivata/tempo di tromboplastina parziale (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (se sono presenti metastasi epatiche, allora è consentito ≤5×ULN).

    f. Bilirubina sierica totale ≤1,5×ULN, (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota in cui è consentito ≤3×ULN).

    La conferma della diagnosi di Gilbert richiede valori elevati di bilirubina non coniugata (indiretta); conta ematica completa normale nei 12 mesi precedenti, striscio di sangue e conta dei reticolociti; normali aminotransferasi e fosfatasi alcalina nei 12 mesi precedenti.

    g. Il paziente è clinicamente eutiroideo. h. Renale: creatinina sierica <1,5×ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina sierica >1,5×ULN.

    io. Eventuali anomalie di laboratorio di grado 3 o superiore devono essere discusse e approvate dal monitor medico prima dell'arruolamento (anche se non considerate clinicamente significative).

18. Non saranno ammessi tumori maligni secondari attivi, ad eccezione di:

    1. Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, SCC della pelle o carcinoma cervicale in situ;
    2. Cancro di stadio 1 adeguatamente trattato dal quale il soggetto è attualmente in remissione ed è stato in remissione per ≥2 anni;
    3. Cancro alla prostata a basso rischio con punteggio di Gleason <7 e antigene prostatico specifico <10 ng/mL, o
    4. Qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da ≥3 anni.
19. Conformità del paziente e vicinanza geografica (come determinato dal Principal Investigator [PI]) per consentire un adeguato follow-up.
20. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono essere disposti ad acconsentire all'uso di contraccettivi altamente efficaci (fare riferimento alla Sezione 5.7) prima dell'ingresso nello studio, durante il trattamento e almeno 3 mesi dopo.

4.3. Criteri di esclusione I pazienti non saranno idonei per la partecipazione allo studio se soddisfano QUALSIASI criterio di esclusione.

4.3.1. Pazienti con diagnosi di tumore solido avanzato

1. Avere un disturbo convulsivo in cui si è verificata più di 1 crisi nell'ultimo anno.
2. I pazienti trattati (asportati chirurgicamente o irradiati) con metastasi cerebrali stabili sono ammissibili a condizione che il trattamento sia stato effettuato almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che la TC cerebrale al basale con contrasto o risonanza magnetica (MRI) entro 2 settimane dall'inizio del il farmaco in studio è negativo per nuove metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali stabili non devono richiedere terapia con corticosteroidi.

3. Trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C). Le radiazioni palliative precedenti limitate possono essere consentite non meno di 2 settimane prima di C1D1 con l'approvazione del Medical Monitor.

   4.3.2. Pazienti con diagnosi di glioma pontino intrinseco diffuso o glioma diffuso della linea mediana

4. I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le crisi sono ben controllate, definito come nessun aumento della frequenza delle crisi nei 7 giorni precedenti.

   1. Gli anticonvulsivanti devono essere usati come clinicamente indicato.
   2. L'uso di anticonvulsivanti induttori enzimatici non è consentito.
5. I pazienti trattati (asportati chirurgicamente o irradiati) con metastasi cerebrali stabili sono ammissibili a condizione che il trattamento sia stato effettuato almeno da 8 a 12 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che la TC cerebrale al basale con mezzo di contrasto o RM entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio sia negativo per nuove metastasi cerebrali. I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.

4.3.3. Tutti i pazienti 6. Presentano una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es. anomalie significative della conduzione cardiaca, ipertensione non controllata, infarto del miocardio, aritmia cardiaca o angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o superiore secondo la New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, grado 2 o malattia vascolare periferica maggiore o anamnesi di accidente cerebrovascolare [CVA]) entro 6 mesi dall'arruolamento.

7. Anamnesi o presenza di un ECG anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo.

1. L'intervallo di screening QTcF >480 ms è escluso. Nel caso in cui un singolo QTcF sia >480 ms, il paziente può arruolarsi se il QTcF medio per i 3 ECG è <480 ms.
2. Per i pazienti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS >120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTcF con l'approvazione dello Sponsor. Il JTc deve essere <340 ms se JTc viene utilizzato al posto del QTcF.

3. Sono esclusi i pazienti con ritardo intraventricolare dovuto a blocco di branca sinistra.

   Nota: il prolungamento del QTcF dovuto al pacemaker può registrarsi se il JTc è normale. 8. Ha subito un intervento chirurgico importante, diverso dalla chirurgia diagnostica, nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1.

   9. Avere infezioni batteriche, virali o fungine attive che richiedono una terapia sistemica.

   10. Donne in gravidanza o in allattamento. NOTA: le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero "negativo" entro 1 settimana prima del trattamento.

un. Le donne non OCBP sono definite come: i. Postmenopausa con >1 anno dall'ultima mestruazione e:

1. Se <65 anni, ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL.
2. Se ≥65 anni e non in terapia ormonale sostitutiva (HRT), FSH >30 mIU/mL.
3. Se ≥65 anni e in terapia ormonale sostitutiva, il requisito di FSH non è applicabile. Le donne in postmenopausa in terapia ormonale sostitutiva saranno autorizzate se la terapia ormonale sostitutiva è stata stabile per ≥6 mesi prima della somministrazione del/i farmaco/i in studio.
4. Documentazione medica scritta di sterilizzazione (ad es. isterectomia, doppia ovariectomia, salpingectomia bilaterale) con la procedura eseguita ≥6 mesi prima della somministrazione del/i farmaco/i in studio.

Nota: la legatura delle tube non è considerata una forma di sterilizzazione permanente. 11. I pazienti potrebbero non avere alcuna tossicità irrisolta > Grado 1 dalla precedente terapia antitumorale, ad eccezione delle tossicità croniche stabili che non dovrebbero risolversi (ad esempio, neuropatia periferica, alopecia, ecc.). Sono ammessi i pazienti che hanno una necessità continua di terapia sostitutiva della tiroide a causa di una precedente esposizione a un inibitore del checkpoint ma che sono clinicamente eutiroidei.

12. Avere una riluttanza o incapacità di rispettare le procedure richieste in questo protocollo.

13. Malattia epatica attiva in corso da qualsiasi causa, inclusa l'epatite A (virus dell'epatite A immunoglobulina M positiva), l'epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] positiva) o l'epatite C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positiva, confermata dall'acido ribonucleico dell'HCV). Sono idonei i pazienti con HCV con virus non rilevabile dopo il trattamento. I pazienti con una precedente storia di HBV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) per il DNA dell'HBV è negativa. Si noti che livelli elevati di biotina possono interferire con i test sierologici virali.

14. Avere una grave malattia non maligna che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo.

15. Pazienti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o che hanno ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 28 giorni, ad eccezione di qualsiasi paziente che ha partecipato allo Studio AMXT1501-101A.

16. Malattia o procedura gastrointestinale nota che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio, inclusa l'incapacità di deglutire capsule intere o condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento. Il Medical Monitor deve essere contattato per qualsiasi domanda riguardante questo criterio di esclusione.

17. Pazienti che hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile, agente biologico o formulazione.

18. Non è consentito l'uso di agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

19. Uso di biotina (ad es. Vitamina B7) o integratori contenenti biotina in quantità superiore all'assunzione giornaliera adeguata di 30 µg (NIH-ODS 2020; Sezione 5.9.2.1).

Nota: i pazienti che passano da una dose elevata a una dose di ≤30 µg/die sono idonei per l'ingresso nello studio.

20. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o HIV-2. Eccezione: sono idonei i pazienti con HIV ben controllato (ad es. CD4 >350/mm3 e carica virale non rilevabile).