Oral AMXT 1501 Dicaprate i kombinasjon med IV DFMO

4.2. Inklusjonskriterier Pasienter vil kun være kvalifisert for studiedeltakelse hvis de oppfyller ALLE inklusjonskriteriene som gjelder for deres diagnose.

4.2.1. Pasienter diagnostisert med avansert(e) solid(e) tumor(er)

1. Forstå og signere skriftlig IRB-godkjent informert samtykkeskjema og være villig til å følge alle studieprosedyrer. Se avsnitt 9.4 for ytterligere informasjon om informert samtykke.

2. Diagnostisert med ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk solid svulst som ingen standardbehandling er anerkjent for eller som standardbehandling har mislyktes for. Planlagte tumortyper for evaluering inkluderer:

   • Platinaresistent* eggstokkreft (inkludert - primær peritonealkreft og egglederkreft)

   • Brystkreft
   • Papillær kreft i skjoldbruskkjertelen
   • Hode- og nakkekreft
   • Magekreft
   • Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
   • Mesothelioma: Pleural og peritoneal
   • Esophageal
   • Livmorkreft
   • Livmorhalsen
   • Melanom

   • Kolonkreft (tykktarm, rektal)

     • Platina-resistent er definert som sykdom som kan ha respondert på et platinaholdig kjemoterapiregime, men det er dokumentasjon på påvist tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av det platinaholdige regimet. Progressiv sykdom av epitelial ovariecancer (EOC) etter platinabasert terapi kan dokumenteres ved fysisk undersøkelse, computertomografi (CT) eller en dobling av kreftantigen 125 (CA-125) nivåer fra enten 1) øvre normalgrense ( ULN) eller 2) siste nadirverdi (i henhold til Rustin-kriteriene [Rustin et al., 2011]). For at CA-125 skal brukes som et kriterium for progressiv sykdom, må CA-125-nivåets nadir ha vært over ULN. I tillegg må CA-125-nadirnivået ha blitt bekreftet ved en ny måling minst 1 uke etter den første målingen.
3. Må være >18 år.
4. Histologisk eller cytologisk dokumentert sykdom.
5. Har evaluerbar eller målbar sykdom etter RECIST v1.1 eller mRECIST kriterier.
6. Gi svulstvev fra biopsi tatt under screeningsperioden.

7. Ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen.

   4.2.2. Pasienter diagnostisert med diffust intrinsisk pontint gliom eller diffust midtlinjegliom (Må også oppfylle andre generelt angitte kriterier som angitt i protokollen.

8. For pasienter <18 år må foreldre eller foresatte forstå og signere det skriftlige IRB-godkjente informerte samtykkeskjemaet (ICF). Pasienten, hvis han kan, må forstå og signere det IRB-godkjente samtykket (samtykket) og være villig til å overholde alle studieprosedyrer.

   For pasienter ≥18 år må pasienten forstå og signere skriftlig IRB-godkjent ICF og være villig til å følge alle studieprosedyrer.

   Se avsnitt 9.4 for ytterligere informasjon om informert samtykke.

9. Diagnostisert med DIPG eller DMG.

   en. Ethvert anatomisk opprinnelsessted er akseptabelt.

10. Må være ≥12 år og >40 kg i kroppsvekt.

11. Radiologisk dokumentert sykdom.

    en. Pasienter med refraktær eller progressiv DIPG eller DMG, definert som svulster med et pontint episenter og diffus involvering av minst 2/3 av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.

    b. Pasienter med hjernestammetumorer som ikke oppfyller radiografiske kriterier eller ikke anses å være typiske DIPG eller DMG vil være kvalifisert dersom svulstene har blitt biopsiert og påvist å være høygradige gliomer (som anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3 K27M-mutant DMG ).

12. Har evaluerbar eller målbar sykdom etter RANO- eller RAPNO-kriterier.
13. Gi cerebrospinalvæske (CSF) prøve. Pasienter med pontine lesjoner som stilles en radiologisk diagnose av DIPG, DMG eller høygradige gliomer vil være kvalifisert uten en CSF-prøve, selv om CSF-prøve er sterkt oppfordret.

14. Resultatpoeng:

    en. Pasienter >16 år, Karnofsky skårer ≥50 %. b. Pasienter ≥12 og ≤16 år, Lansky ≥50 %. Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

15. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi mot kreft:

    1. Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea).
    2. Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor.
    3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
    4. Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type vaksinasjon.
    5. Monoklonale antistoffer: >21 dager må ha gått fra infusjonen av siste dose antistoff og toksisitet relatert til antistoffbehandling må gjenopprettes til grad ≤1.
    6. Strålebehandling: Pasienter må ha hatt sin siste fraksjon av kraniospinal eller fokal bestråling minimum 8-12 uker før innskrivning.
    7. Stamcelletransplantasjon: Pasienter må være ≥3 måneder siden autolog stamcelletransplantasjon. Pasienter som har fått allogen stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert for studier.

    4.2.3. Alle pasienter - Alle pasienter må oppfylle disse eksklusjonskriteriene for å bli vurdert som kvalifisert for studien:

16. Pasienten er i stand til å ta orale medisiner og er villig til å bruke en infusjonspumpe hjemme.

17. Må ha tilstrekkelig benmarg og nyre-/leverfunksjon ved screening og baseline-besøk, definert som:

    en. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 7 dager før laboratorievurderingen.

    b. Blodplater ≥100×109/L, uten transfusjon innen 7 dager før laboratorievurderingen.

    c. Hemoglobin ≥9 g/dL, uten transfusjonsstøtte innen 7 dager før laboratorievurderingen.

    d. Aktivert partiell tromboplastintid/partiell tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.

    e. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (hvis levermetastaser er tilstede, er ≤5×ULN tillatt).

    f. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN, (unntatt for pasienter med kjent Gilberts syndrom hvor ≤3×ULN er tillatt).

    Bekreftelse av Gilberts diagnose krever forhøyede ukonjugerte (indirekte) bilirubinverdier; normal fullstendig blodtelling i de foregående 12 måneder, blodutstryk og retikulocytttelling; normale aminotransferaser og alkalisk fosfatase de siste 12 månedene.

    g. Pasienten er klinisk euthyroid. h. Nyre: Serumkreatinin <1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med serumkreatininnivåer >1,5×ULN.

    Jeg. Eventuelle laboratorieavvik i grad 3 eller høyere bør diskuteres og godkjennes av Medical Monitor før påmelding (selv om det ikke anses som klinisk signifikant).

18. Aktive sekundære maligniteter vil ikke være tillatt, med unntak av:

    1. Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, SCC i huden eller in situ livmorhalskreft;
    2. Tilstrekkelig behandlet kreft i stadium 1 som pasienten er i remisjon fra og har vært i remisjon i ≥2 år;
    3. Lavrisiko prostatakreft med Gleason-score <7 og prostataspesifikt antigen <10 ng/ml, eller
    4. Enhver annen kreftsykdom som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥3 år.
19. Pasientens etterlevelse og geografisk nærhet (som bestemt av hovedetterforskeren [PI]) for å tillate adekvat oppfølging.
20. Både mannlige og kvinnelige pasienter må være villige til å samtykke til bruk av svært effektiv prevensjon (se avsnitt 5.7) før studiestart, mens de er i behandling, og minst 3 måneder etterpå.

4.3. Eksklusjonskriterier Pasienter vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse hvis de oppfyller NOEN av eksklusjonskriteriene.

4.3.1. Pasienter diagnostisert med avansert(e) solid(e) tumor(er)

1. Har en anfallslidelse der >1 anfall har oppstått i løpet av det siste året.
2. Pasienter med behandlet (kirurgisk utskåret eller bestrålet) med stabile hjernemetastaser er kvalifisert så lenge behandlingen var minst 4 uker før oppstart av studiemedikamentet og baseline hjerne-CT med kontrast eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 2 uker etter oppstart av studiemedisin er negativ for nye hjernemetastaser. Pasienter med stabile hjernemetastaser må ikke trenge behandling med kortikosteroider.

3. Behandling med strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi eller immunterapi innen 4 uker før studiestart (6 uker for nitrosourea eller Mitomycin C). Begrenset tidligere palliativ stråling kan være tillatt minst 2 uker før C1D1 med godkjenning fra medisinsk monitor.

   4.3.2. Pasienter diagnostisert med diffust indre pontinsk gliom eller diffust midtlinjegliom

4. Pasienter med anfallsforstyrrelser kan inkluderes dersom anfallene er godt kontrollert, definert som ingen økning i anfallsfrekvensen de siste 7 dagene.

   1. Antikonvulsiva bør brukes som klinisk indisert.
   2. Bruk av enzyminduserende antikonvulsiva er ikke tillatt.
5. Pasienter med behandlet (kirurgisk utskåret eller bestrålet) med stabile hjernemetastaser er kvalifisert så lenge behandlingen var minst 8 til 12 uker før oppstart av studiemedikamentet og baseline hjerne-CT med kontrast eller MR innen 2 uker etter oppstart av studiemedikamentet. negativ for nye hjernemetastaser. Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert.

4.3.3. Alle pasienter 6. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. signifikante hjerteledningsforstyrrelser, ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association grad 3 eller høyere kongestiv hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi som krever 2 medisiner eller, større perifer vaskulær sykdom, eller historie med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) innen 6 måneder etter registrering.

7. Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt EKG som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt.

1. Screening QTcF-intervall >480 ms er ekskludert. I tilfelle en enkelt QTcF er >480 ms, kan pasienten registrere seg hvis gjennomsnittlig QTcF for de 3 EKG-ene er <480 ms.
2. For pasienter med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall >120 ms), kan JTc-intervallet brukes i stedet for QTcF med sponsorgodkjenning. JTc må være <340 ms hvis JTc brukes i stedet for QTcF.

3. Pasienter med intraventrikulær forsinkelse på grunn av venstre grenblokk er ekskludert.

   Merk: QTcF-forlengelse på grunn av pacemaker kan registreres hvis JTc er normal. 8. Hadde større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 4 uker før dag 1.

   9. Har aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi.

   10. Kvinner som er gravide eller ammende. MERK: Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en "negativ" serumgraviditetstest innen 1 uke før behandling.

en. Kvinner ikke OCBP er definert som: i. Postmenopausal med >1 år siden siste menstruasjon og:

1. Hvis <65 år gammel, follikkelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Hvis ≥65 år og ikke på hormonbehandling (HRT), FSH >30 mIU/ml.
3. Hvis ≥65 år og på HRT, er FSH-kravet ikke aktuelt. Postmenopausale kvinner på HRT vil bli tillatt dersom HRT har vært stabil i ≥6 måneder før dosering av studiemedikament(er).
4. Skriftlig medisinsk dokumentasjon på å bli sterilisert (f.eks. hysterektomi, dobbel ooforektomi, bilateral salpingektomi) med prosedyren utført ≥6 måneder før dosering av studiemedikament(er).

Merk: Tuballigering regnes ikke som en form for permanent sterilisering. 11. Pasienter har kanskje ikke noen uavklart toksisitet > grad 1 fra tidligere kreftbehandling, bortsett fra stabile kroniske toksisiteter som ikke forventes å forsvinne (dvs. perifer nevropati, alopecia, etc.). Pasienter som har et pågående behov for skjoldbruskkjertelerstatningsterapi fra tidligere eksponering for en sjekkpunkthemmer, men som er klinisk euthyroid er tillatt.

12. Har en uvilje eller manglende evne til å overholde prosedyrene som kreves i denne protokollen.

13. Aktuell aktiv leversykdom uansett årsak, inkludert hepatitt A (hepatitt A virus immunoglobulin M positiv), hepatitt B (hepatitt B virus [HBV] overflateantigen positiv) eller hepatitt C (hepatitt C virus [HCV] antistoff positiv, bekreftet av HCV ribonukleinsyre). Pasienter med HCV med upåviselig virus etter behandling er kvalifisert. Pasienter med en tidligere historie med HBV er kvalifisert hvis kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) for HBV-DNA er negativ. Merk at forhøyede nivåer av biotin kan forstyrre viral serologitesting.

14. Har en alvorlig ikke-malign sykdom som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kan kompromittere protokollmålene.

15. Pasienter som for øyeblikket mottar et annet undersøkelsesmiddel eller som har mottatt et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 28 dagene, med unntak av alle pasienter som deltok i studie AMXT1501-101A.

16. Kjent GI-sykdom eller prosedyre som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet, inkludert manglende evne til å svelge hele kapsler eller tilstander som kan forstyrre absorpsjonen. Medical Monitor bør kontaktes for spørsmål angående dette eksklusjonskriteriet.

17. Pasienter som har utvist allergiske reaksjoner på en lignende strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering.

18. Bruk av luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonist/antagonister er ikke tillatt.

19. Bruk av biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskudd som inneholder biotin høyere enn det daglige tilstrekkelige inntaket på 30 µg (NIH-ODS 2020; avsnitt 5.9.2.1).

Merk: Pasienter som bytter fra en høy dose til en dose på ≤30 µg/dag er kvalifisert for studiestart.

20. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)-1 eller HIV-2. Unntak: Pasienter med godt kontrollert HIV (f.eks. CD4 >350/mm3 og upåviselig virusmengde) er kvalifisert.