多纳非尼联合信迪利单抗联合 TACE 治疗无法切除的肝细胞癌患者

纳入标准：

• 患者自愿加入研究并签署知情同意书；
• 18岁至75岁，男女均可；
• BCLC B（4 <=肿瘤数<=10）或C期肝细胞癌的临床诊断，无需进一步一线治疗；
• 至少存在1个可评价的肝内肿瘤，肝内肿瘤为原发肿瘤；
• Child-Pugh评分小于或等于7分（Child-Pugh A-B）；
• 肝脏肿瘤最大直径<7cm，肝脏内所有病灶均可采用1期或2期TACE治疗；
• 必须能够吞服药片；
• ECOG评分：0～1（按ECOG评分分级）；
• 预期生存期超过12周；
• 实验室参数满足以下要求（首次给药前14天内不允许有血液成分和细胞生长因子）：中性粒细胞绝对计数>=1.5 x 10^9/L；血小板 >= 50 x 10^9 / L；血红蛋白 >= 80 克/升；血清白蛋白 >= 28 g/L；促甲状腺激素（TSH）<=1 x ULN（若同时考虑FT3、FT4水平异常，FT3、FT4水平在正常范围内的患者也可入组）；胆红素 <= 1.5 x ULN（第一次给药前 7 天内）； ALT <= 3 x ULN 和 AST <= 3 x ULN（第一次给药前 7 天内）； AKP <= 2.5 x ULN；血清肌酐 <= 1.5 x ULN；
• 对于非手术绝育或处于育龄期的女性，在研究期间和研究治疗期结束后3个月内需要使用医学认可的避孕药具（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）；对于非手术绝育或处于育龄期的女性，必须在参加研究前 72 小时内进行血清或尿液 HCG 检测阴性；并且必须是非哺乳期；对于有育龄伴侣的男性患者，应在试验期间和信迪利单抗注射结束时给予有效的避孕方法。

排除标准：

• 肝肿瘤最大直径>=10cm，肿瘤个数>10个；
• 接受针对 HCC 的局部治疗（（例如，TACE、TAE、HAIC 或放疗）； 如果允许消融和/或切除治疗 > 4 周；
• 患者有任何活动性自身免疫性疾病或自身放射免疫性疾病病史；肝功能失代偿的证据，包括腹水、消化道出血或肝性脑病；
• 患者正在使用免疫抑制剂或全身性激素治疗以达到免疫抑制目的（泼尼松或其他治疗性激素的剂量 > 10 mg/天）并在入组前 2 周内继续使用；
• 已知或疑似对研究药物或与本试验相关的任何药物过敏；
• 已知的中枢神经系统肿瘤，包括转移性脑病；
• 同种异体器官移植史；
• 有临床症状的腹水；
• 肝内肿瘤呈弥漫性改变；
• 患有高血压，降压药不能很好控制（收缩压>=140mmHg或舒张压>=90mmHg）；
• 患有有临床症状或控制不佳的心脏病，如：（1）NYHA 2级或以上的心力衰竭；（2）不稳定型心绞痛；（3）1年内发生心肌梗死；（4）有临床症状的室上性或需要治疗或干预的室性心律失常；（5）Tc>450ms（男性）； QTc > 470 毫秒（女性）。
• 异常凝血（INR>2.0， PT延长时间>4s），有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗，可预防性使用小剂量阿司匹林和低分子肝素；
• 出血素质的证据；进入研究前 3 个月内出现有临床意义的胃肠道出血的患者。
• 入组前6个月内发生动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞；
• 已知的遗传性或获得性出血史和血栓形成倾向（例如，血友病患者、凝血病、血小板减少症等）；
• 在研究治疗开始前 6 个月内有肠梗阻和/或有 GI 梗阻的临床体征或症状，包括与既往病症相关的不完全梗阻或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲；
• 尿常规提示尿蛋白>=++，确认24小时尿蛋白量>1.0g；
• 患者在给药前3天内有活动性感染、不明原因发热（>=38.5℃），或基线白细胞计数>15×10^9/L；
• 先天性或获得性免疫缺陷患者（如HIV感染者）；
• HBV-DNA > 2000 IU/ml（或 10^4 拷贝/ml）；或 HCV-RNA > 10^3 拷贝/ml；或 HBsAg+ 和抗 HCV 抗体阳性患者；
• 患者近3年或同时患有其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）；
• 允许对非目标病变进行姑息性放疗以控制症状，并且必须在研究治疗开始前至少 2 周完成。 放疗引起的不良事件尚未恢复至<= CTCAE 1级；
• 患者既往接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，或既往接受过阿帕替尼；
• 在研究前不到 4 周内或可能在研究期间接种活疫苗；
• 不愿采取避孕措施的孕妇、哺乳期妇女或育龄妇女；
• 根据研究者的说法，患者存在其他可能影响研究结果或导致研究终止的因素，如酗酒、滥用药物、需要联合治疗的其他严重疾病（包括精神疾病）、严重的实验室检查等。检查、异常，并伴有家庭或社会等因素，可能影响入组患者的安全。