MAFLD 中的运动和脑血流动力学。 (CERHEMAFLD)

与代谢功能障碍相关的肝脂肪变性，简称MAFLD（Metabolic Associated Fatty Liver Disease）是目前最常见的肝病，已成为西方世界慢性肝病和肝细胞癌（HCC）的主要病因之一，据估计几年后，它将成为肝硬化的主要原因 1。

MAFLD 涵盖从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎 (NASH) 的各种严重程度的肝损伤。 原则上，单纯性脂肪变性是指超过 5% 的肝细胞发生脂质蓄积，但大约 10-20% 的单纯性脂肪变性受试者会发展为脂肪性肝炎，脂肪性肝炎被定义为伴有细胞气球样变、小叶炎症和纤维化的脂肪变性，如果这种情况在没有治疗的情况下持续存在，高达 10-25% 的患者可能会发展为肝硬化和/或肝细胞癌。2,3 流行病学 MAFLD 是一种世界范围内的常见病，给卫生系统带来了沉重的负担。 它存在于世界人口的 6-25% 中。 在拉丁美洲，患病率在 17% 到 33% 之间，而在墨西哥，普通人群的患病率是 14-30%。 4 MAFLD 在 50 岁的患者中更为常见，并且存在更高风险的人群，例如患有 2 型糖尿病 (DM2) 的受试者和患有血脂异常的患者，其患病率分别增加到 62% 和 83%分别.5 由于肥胖的增加趋势，预计未来几十年NAFLD的发病率将显着增加；事实上，只有 3-20% 的患有这种病理的患者并不肥胖，因此可以得出结论，肥胖是与 MAFLD 相关的最常见的临床表型。 4,5 MAFLD 相关并发症肥胖不仅与简单的脂肪变性有关，而且与晚期疾病（即 NASH）有关。 因此，除了增加全因死亡率外，肥胖似乎还会增加 MAFLD 患者的肝脏特异性死亡率，并且由于缺乏经批准的药物干预来抵消该疾病，因此将肥胖作为一种选择。 对其管理至关重要。 6 在 NAFLD 中，与在其他代谢紊乱中一样，存在主要由内脏脂肪组织扩张决定的低度炎症，其产生促炎细胞因子（IL-1B、IL-6 和 TNF-a），在通过门静脉途径的肝脏水平，以及全身炎症对不同器官和组织的影响，包括肌肉、心脏和大脑。 7 这些特征与促凝血因子、促氧化因子和促纤维化因子的释放相结合，代表了内皮功能障碍和血管损伤的危险因素。 此外，MAFLD 与肾素-血管紧张素系统成分的增加有关，尤其是血管紧张素 II，这可能通过增加氧化应激和加速动脉粥样硬化来促进血管损伤 7,8 所描述的机制表明，在 MAFLD 中，血管改变和内皮功能障碍，除了已知的心血管风险表现外，还会导致脑血流（微血管）的早期改变，从而导致认知能力下降并增加缺血性中风的风险。 事实上，即使在调整了其他心血管危险因素（如肥胖、血脂异常和 2 型糖尿病）后，MAFLD 仍与缺血性中风有关。9,10 MAFLD 的药物和非药物治疗 目前尚无针对 MAFLD 的有效药物治疗方法，但是指南支持在非 2 型糖尿病的 MAFLD 受试者中使用维生素 E，或在 NASH 患者中使用吡格列酮，并且四种药物（奥贝胆酸、elafibranor、selonsertib 和 cenicriviroc）已进入开发的 III 期。 11 由于上述原因，通过改变生活方式来减轻体重是 MAFLD 的一线治疗方法，可以解决肝脂肪变性和肝纤维化问题。 12 至少减轻 7% 的体重与脂肪变性的改善有关，但需要更多的体重减轻 (>10%) 来逆转 NASH 的组织病理学特征，包括纤维化。 建议肥胖受试者每周减重 1 公斤，病态肥胖受试者每周减重 1.5-2.5 公斤；体重减轻超过这些量与不良反应有关，例如这些患者的炎症状态增加，以及肝内脂肪动员增加，这与肝脂肪变性恶化有关。 12 虽然营养管理是 MAFLD 治疗的基石，但身体活动应始终是综合管理的一部分。 MAFLD 的运动干预研究表明，有氧运动和阻力运动均可显着降低肝内脂质含量。 此外，有证据表明运动可以改善 MAFLD 患者的内皮功能障碍，这可能对预防心血管疾病有影响。 这些益处似乎与运动强度和剂量无关。 13 运动降低肝内脂质含量的确切机制尚不完全清楚。 一些研究报告称，这种改善与体重减轻有关，而另一些研究则报告了独立的益处。 14 这种改善可能涉及多种途径，例如降低胰岛素抵抗、改变游离脂肪酸的从头合成和改善线粒体功能。 另一方面，高强度间歇训练最近被认为是一种可以改善肝脏硬度 (-16.8%) 的运动方式， 这些好处似乎与减肥无关。 15 重要的是要了解最佳运动处方会因患者而异，这取决于他们的身体能力、个人喜好，甚至他们的环境。

背景 代谢相关脂肪肝病 (MAFLD) 中存在的动脉硬化和内皮功能障碍会增加心血管风险，这是该组患者死亡的主要原因。

最近发现，涉及 MAFLD 心血管并发症的机制也会影响脑血流，从而改变 MAFLD 受试者的脑血流动力学。 这些改变可以通过经颅多普勒检测，测量大脑内侧动脉血流量并估计脉动指数 (IP) 和阻力 (IR)，脑血管收缩的标志物大脑中动脉并估计脉动指数 (PI) 和阻力指数 (RI)，这是脑血管收缩的标志；和呼吸滞留指数 (RRI)，表示脑血管自动调节。 这些异常与 MAFLD 中的血管疾病有关，它在缺血性中风和认知障碍中起着至关重要的作用，这解释了为什么 MAFLD 患者在认知功能测试中得分较低。

尽管如此，还没有研究评估生活方式干预（特别是运动）对 MAFLD 患者脑血流动力学的影响，然而，已经表明，在与 NAFLD 具有病理生理学相似性的其他病理学中，这种结果有有益的变化。 上述的一个例子是慢性心力衰竭和肝硬化，其中体育锻炼会减弱炎症级联反应（IL6、IL8、IL12、TNFa 减少），并减少肾素-血管紧张素系统的激活，从而直接影响内皮功能的改善. 之前的一份报告显示，为期 12 周的体育锻炼计划作用于这一机制，对肝硬化患者经颅多普勒评估的脑血流动力学具有有益影响，从而导致神经心理测试的改善。

因此，通过对 MAFLD 患者进行为期 16 周的体育锻炼计划来改善先前描述的途径可能会改善脑血流量、认知功能、内皮功能、身体成分以及肝脂肪变性和纤维化程度的改变。 从未在进行运动的 MAFLD 患者中评估过这一结果。 此外，尽管有研究表明饮食和运动的影响，但大多数研究都单独评估了这些干预措施，这表明在将它们作为多学科干预措施实施时存在局限性。

因此，与没有进行体育锻炼计划的对照组相比，为期 16 周的体育锻炼计划将降低代谢相关性脂肪肝患者的搏动指数和阻力指数（脑血流动力学参数）。

目的 评估为期 16 周的体能训练计划对代谢功能障碍相关脂肪肝患者脑血流动力学的影响。

具体目标

1. 评估与对照组相比，为期 16 周的体育锻炼计划对经颅多普勒评估的 MAFLD 患者脑血流动力学的影响。
2. 与对照组相比，评估为期 16 周的体育锻炼计划对代谢功能障碍相关脂肪肝患者神经心理功能的影响。

次要目标

1. 评估与对照组相比，为期 16 周的体育锻炼计划对通过脉搏率测试评估的 MAFLD 患者内皮功能的影响。
2. 评估与对照组相比，为期 16 周的体育锻炼计划对肝酶的影响，以及通过瞬时弹性成像评估与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病的肝脂肪变性和纤维化程度。
3. 与对照组相比，评估为期 16 周的体育锻炼计划对 MAFLD 患者身体成分的影响。

方法 人群和研究地点 Salvador Zubirán 国家医学科学与营养研究所胃肠病学服务的 MAFLD 门诊患者。

地点 萨尔瓦多·祖比兰国立医学科学与营养研究所胃肠病学系、神经病学系和代谢疾病研究室 (UIEM)。

样本量和抽样类型 n= 18 每组 (2)= 36 (.20) = 36（每组 21） 如果希望获得 80% 的损失率，考虑到 20% 的损失，有必要在每组中包括 21 名患者检测到两个治疗组之间大脑中动脉搏动/阻力指数或更多差异的机会。

武器分配

在基线时，患者将被随机分为两组，使用三组块序列。 这些团体是：

• 控制：热量限制和脑力锻炼的营养治疗。
• 干预：热量限制、脑力锻炼和体能训练计划的营养治疗。