Oefening en cerebrale hemodynamica bij MAFLD. (CERHEMAFLD)

Hepatische steatose geassocieerd met metabole disfunctie, afgekort als MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease) is momenteel de meest voorkomende leverziekte en is uitgegroeid tot een van de belangrijkste etiologieën van chronische leverziekte en hepatocellulair carcinoom (HCC) in de westerse wereld, zo wordt geschat dat het over een paar jaar de belangrijkste oorzaak van levercirrose zal zijn1.

MAFLD omvat een breed spectrum van leverbeschadiging van verschillende ernst, variërend van eenvoudige steatose tot steatohepatitis (NASH). In principe is simpele steatose de ophoping van lipiden in meer dan 5% van de hepatocyten, maar het kan bij ongeveer 10-20% van de proefpersonen met eenvoudige steatose evolueren naar steatohepatitis, wat wordt gedefinieerd als steatose vergezeld van celballonvorming, lobulaire ontsteking en fibrose en als dit zonder behandeling aanhoudt, kan tot 10-25% zich ontwikkelen tot levercirrose en/of hepatocellulair carcinoom .2,3 Epidemiologie MAFLD is wereldwijd een veel voorkomende ziekte en vormt een aanzienlijke belasting voor de gezondheidsstelsels. Het is aanwezig in 6-25% van de wereldbevolking. In Latijns-Amerika varieert de prevalentie tussen 17% en 33%, terwijl in Mexico de prevalentie 14-30% is in de algemene bevolking.4 MAFLD komt vaker voor bij patiënten in hun vijfde levensdecennium en er zijn groepen met een hoger risico, zoals patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) en patiënten met dyslipidemie, waarbij de frequentie van de ziekte toeneemt tot 62% en 83% respectievelijk.5 Vanwege de toenemende trend van obesitas, wordt verwacht dat de incidentie van NAFLD de komende decennia aanzienlijk zal toenemen; in feite is slechts 3-20% van de patiënten met deze pathologie niet zwaarlijvig, dus wordt geconcludeerd dat zwaarlijvigheid het meest voorkomende klinische fenotype is dat geassocieerd wordt met MAFLD.4,5 MAFLD-geassocieerde complicaties Obesitas is niet alleen in verband gebracht met eenvoudige steatose, maar ook met gevorderde ziekte, d.w.z. NASH. Dientengevolge lijkt obesitas, naast het verhogen van de mortaliteit door alle oorzaken, de leverspecifieke mortaliteit bij patiënten met MAFLD te verhogen, en vanwege het ontbreken van goedgekeurde farmacologische interventies om de ziekte tegen te gaan, wordt het aanpakken van obesitas als een optie beschouwd. essentieel voor het beheer ervan.6 Bij NAFLD is er, net als bij andere metabole stoornissen, sprake van een laaggradige ontsteking die voornamelijk wordt bepaald door de uitzetting van visceraal vetweefsel, dat pro-inflammatoire cytokines produceert (IL-1B, IL-6 en TNF-a) die zowel ontsteking bij het leverniveau via de poortroute, evenals systemische ontsteking met repercussies in verschillende organen en weefsels, waaronder spieren, hart en hersenen.7 Deze kenmerken in combinatie met het vrijkomen van pro-coagulantia, pro-oxidant en pro-fibrogene factoren vormen een risicofactor voor endotheliale disfunctie en vasculaire schade. Bovendien wordt MAFLD geassocieerd met een toename van componenten van het renine-angiotensinesysteem, met name angiotensine II, wat kan bijdragen aan vasculaire schade door oxidatieve stress te verhogen en atherosclerose te versnellen7,8. De beschreven mechanismen suggereren dat bij MAFLD vasculaire veranderingen en endotheliale disfunctie, naast de bekende manifestaties van cardiovasculair risico, leiden tot beginnende veranderingen in de cerebrale bloedstroom (microvasculair) die bijdragen aan cognitieve achteruitgang en het risico op ischemische beroerte verhogen. MAFLD wordt zelfs geassocieerd met ischemische beroerte, zelfs na correctie voor andere cardiovasculaire risicofactoren zoals obesitas, dyslipidemie en type 2 DM.9,10 Farmacologische en niet-farmacologische behandeling bij MAFLD Er is geen geregistreerde effectieve farmacologische behandeling voor MAFLD, maar richtlijnen ondersteunen het gebruik van vitamine E bij MAFLD-patiënten zonder diabetes type 2, of pioglitazon bij NASH-patiënten, en vier geneesmiddelen (obeticholzuur, elafibranor, selonsertib en cenicriviroc) zijn fase III van ontwikkeling ingegaan.11 Vanwege het bovenstaande vertegenwoordigt aanpassing van levensstijl om gewichtsvermindering te bereiken de eerstelijnsbehandeling voor MAFLD en lost hepatische steatose en leverfibrose op.12 Verlies van ten minste 7% van het lichaamsgewicht wordt in verband gebracht met verbetering van steatose, maar meer gewichtsverlies (>10%) is nodig om de histopathologische kenmerken van NASH, waaronder fibrose, om te keren. Bij obese proefpersonen wordt een vermindering van 1 kg/week voorgesteld en bij morbide obesitas 1,5-2,5 kg/week; Gewichtsverlies groter dan deze hoeveelheden wordt in verband gebracht met nadelige effecten, zoals een verhoogde inflammatoire toestand bij deze patiënten en een verhoogde mobilisatie van intrahepatisch vet, wat in verband wordt gebracht met verergering van hepatische steatose.12 Hoewel voedingsmanagement de hoeksteen is van de MAFLD-behandeling, moet fysieke activiteit altijd deel uitmaken van een alomvattend management. Inspanningsinterventiestudies bij MAFLD hebben aangetoond dat zowel aërobe als weerstandsoefeningen het intrahepatische lipidengehalte significant verlagen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat lichaamsbeweging een rol speelt bij het verbeteren van endotheliale disfunctie bij patiënten met MAFLD, wat implicaties zou kunnen hebben voor de preventie van hart- en vaatziekten. Deze voordelen lijken onafhankelijk te zijn van de trainingsintensiteit en dosis.13 De exacte mechanismen waardoor lichaamsbeweging het intrahepatische lipidengehalte verlaagt, zijn niet volledig bekend. Sommige onderzoeken meldden dat de verbetering verband houdt met gewichtsverlies, terwijl andere een onafhankelijk voordeel rapporteerden.14 Verschillende wegen kunnen bij deze verbetering betrokken zijn, zoals het verminderen van de insulineresistentie, het wijzigen van de novo vrije vetzuursynthese en het verbeteren van de mitochondriale functie. Aan de andere kant is intervaltraining met hoge intensiteit onlangs erkend als een trainingsmodaliteit die een verbetering van de leverstijfheid aantoonde (-16,8%), deze voordelen lijken onafhankelijk te zijn van gewichtsverlies.15 Het is belangrijk om te begrijpen dat het optimale oefenvoorschrift sterk zal variëren tussen patiënten, afhankelijk van hun fysieke mogelijkheden, persoonlijke voorkeuren en zelfs hun omgeving.

Achtergrond Arteriële stijfheid en endotheliale disfunctie die aanwezig zijn bij metabool geassocieerde leververvetting (MAFLD) leiden tot een verhoogd cardiovasculair risico, wat de belangrijkste doodsoorzaak is bij deze groep patiënten.

Van mechanismen die betrokken zijn bij de cardiovasculaire complicaties van MAFLD is onlangs ontdekt dat ze ook de cerebrale bloedstroom beïnvloeden, waardoor de cerebrale hemodynamica bij MAFLD-patiënten verandert. Deze afwijkingen kunnen worden gedetecteerd via transcraniële Doppler, die de doorbloeding van de mediale cerebrale arterie meet en de pulsatiele index (IP) en weerstand (IR) schat, markers van cerebrovasculaire vasoconstrictie. Deze veranderingen worden gedetecteerd door transcraniële Doppler, die de bloedstroomsnelheid van de middelste hersenslagader en schat de pulsatiliteitsindex (PI) en weerstandsindex (RI), die markers zijn van cerebrovasculaire vasoconstrictie; en de respiratoire retentie-index (RRI), die cerebrovasculaire autoregulatie aangeeft. Deze afwijkingen houden verband met vasculaire aandoeningen bij MAFLD, dat een essentiële rol speelt bij ischemische beroerte en cognitieve stoornissen, wat verklaart waarom MAFLD-patiënten lagere scores hadden op cognitieve functietests.

Desalniettemin zijn er geen studies die het effect evalueren van leefstijlinterventies (met name lichaamsbeweging) op de cerebrale hemodynamiek bij patiënten met MAFLD, maar er is aangetoond dat er bij andere pathologieën die pathofysiologische overeenkomsten vertonen met NAFLD, er gunstige veranderingen zijn in deze uitkomst. Een voorbeeld van het bovenstaande is chronisch hartfalen en levercirrose, waarbij lichaamsbeweging de ontstekingscascade verzwakt (afname van IL6, IL8, IL12, TNFa) en de activering van het renine-angiotensinesysteem vermindert met een direct effect op de verbetering van de endotheelfunctie. . Een eerder rapport toonde aan dat een 12 weken durend fysiek trainingsprogramma inwerkt op dit mechanisme en een gunstig effect heeft op de cerebrale hemodynamica geëvalueerd door transcraniële Doppler bij patiënten met levercirrose, wat leidt tot een verbetering van neuropsychometrische tests.

Daarom zou verbetering van de eerder beschreven trajecten door middel van een 16 weken durend fysiek trainingsprogramma bij MAFLD-patiënten mogelijk veranderingen in de cerebrale doorbloeding, cognitieve functie, endotheliale functie, lichaamssamenstelling en de mate van leversteatose en fibrose kunnen verbeteren. Deze uitkomst is nooit beoordeeld bij MAFLD-patiënten die aan lichaamsbeweging doen. Bovendien, hoewel er onderzoeken zijn die de impact van voeding en lichaamsbeweging aantonen, hebben de meeste deze interventies afzonderlijk geëvalueerd, wat een beperking vormt bij het implementeren ervan als een multidisciplinaire interventie.

Daarom zal een 16 weken durend fysiek trainingsprogramma de pulsatiliteitsindex en weerstandsindex (cerebrale hemodynamische parameters) verlagen bij patiënten met metabool-geassocieerde leververvetting in vergelijking met de controlegroep zonder een fysiek trainingsprogramma.

DOEL Evaluatie van het effect van een 16 weken durend fysiek trainingsprogramma op de cerebrale hemodynamica bij patiënten met leververvetting die gepaard gaat met metabole disfunctie.

Specifieke doelen

1. Evalueren van het effect van een 16 weken durend fysiek trainingsprogramma in vergelijking met een controlegroep op de cerebrale hemodynamiek beoordeeld door transcraniële Doppler bij patiënten met MAFLD.
2. Evalueren van het effect van een fysiek trainingsprogramma gedurende 16 weken in vergelijking met een controlegroep op de neuropsychometrische functie van patiënten met leververvetting geassocieerd met metabole disfunctie.

Secundaire doelstellingen

1. Om het effect te beoordelen van een fysiek trainingsprogramma gedurende 16 weken in vergelijking met een controlegroep op de endotheliale functie, beoordeeld door polsslagtesten bij patiënten met MAFLD.
2. Om het effect van een fysiek trainingsprogramma gedurende 16 weken te evalueren in vergelijking met een controlegroep op leverenzymen en de mate van leversteatose en fibrose geëvalueerd door voorbijgaande elastografie bij leververvetting geassocieerd met metabole disfunctie.
3. Om het effect te beoordelen van een fysiek trainingsprogramma gedurende 16 weken in vergelijking met een controlegroep op de lichaamssamenstelling van patiënten met MAFLD.

Methodologie Populatie en plaats van studie Poliklinische patiënten met MAFLD van de gastro-enterologische dienst van het Salvador Zubirán National Institute of Medical Sciences and Nutrition.

Locatie Afdeling Gastro-enterologie, Afdeling Neurologie en Metabole Ziekten Onderzoekseenheid (UIEM), Salvador Zubirán Nationaal Instituut voor Medische Wetenschappen en Voeding.

Steekproefomvang en steekproeftype n= 18 per groep (2)= 36 (.20) = 36 (21 per groep) Het is noodzakelijk om 21 patiënten in elke groep op te nemen, rekening houdend met een verlies van 20% als men een verlies van 80% wil bereiken kans op het detecteren van een verschil in de pulsatiliteits-/weerstandsindex van de arteria cerebri media of meer tussen de twee behandelingsgroepen.

Toewijzing van wapens

Bij baseline worden patiënten gerandomiseerd in twee groepen, waarbij de blokvolgorde van drie wordt gebruikt. De groepen zijn:

• Controle: Voedingsbehandeling met caloriebeperking en mentale oefening.
• Interventie: Voedingsbehandeling met calorierestrictie, mentale oefening en fysiek trainingsprogramma.